Infuzide, un nou compus cu activitate antimicrobiană promițătoare împotriva stafilococilor și enterococilor multirezistenți

Un studiu publicat recent în Microbiology Spectrum a evaluat în detaliu potențialul biologic al compusului Infuzide, un hidrazon derivat mecanochimic, în tratarea infecțiilor cauzate de bacterii gram-pozitive multirezistente, în special Staphylococcus aureus și Enterococcus spp. Acesta s-a dovedit eficient atât ca monoterapie, cât și în combinație cu antibiotice utilizate în practica clinică.
Rezistența antimicrobiană este una dintre cele mai mari amenințări actuale la adresa sănătății publice globale, fiind responsabilă de aproximativ 10% din decesele la nivel mondial. Agenții patogeni ESKAPE (Enterococcus spp., Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa și Enterobacter spp.) sunt principalii responsabili de infecțiile intraspitalicești și de comunitate, adesea greu de tratat din cauza capacității lor crescute de a dezvolta rezistență. În acest context, S. aureus (în special tulpinile MRSA și VRSA) și Enterococcus (VRE) sunt priorități majore definite de Organizația Mondială a Sănătății. Lipsa de tratamente eficiente contra acestor tulpini justifică nevoia urgentă de noi antimicrobiene cu mecanisme de acțiune alternative.

Despre studiu

Studiul a evaluat Infuzide (3-(1H-indol-2-il)-N'-[(1E,2E)-3-(5-nitrofuran-2-il)prop-2-en-1-ilidene]acetohidrazidă), un compus nou sintetizat prin metodă mecanochimică, pentru activitate antimicrobiană, citotoxicitate, potențial hemolitic, interacțiuni medicamentoase și eficiență în modele murine de infecție.

• Sinteza a fost realizată în condiții fără solvenți, prin reacția dintre derivați de vanilină sau furfural și hidrazine heterociclice, cu randamente excelente.
• Activitatea antimicrobiană a fost testată pe o gamă largă de bacterii, inclusiv tulpini MDR de S. aureus și Enterococcus faecalis/faecium.
• S-au utilizat analize de tip MIC/MBC, cinetica de ucidere bacteriană, efect post-antibiotic (PAE), teste de biofilm și infecții intracelulare, plus modele in vivo.

Rezultate

Activitate antimicrobiană selectivă și eficacitate bactericidă

Infuzide a demonstrat o activitate selectivă excelentă împotriva bacteriilor gram-pozitive:

• MIC = 1 µg/mL pentru S. aureus și 2 µg/mL pentru E. faecium
• MBC = MIC, ceea ce indică acțiune bactericidă
• Activitate moderată împotriva E. coli (MIC = 16 µg/mL), îmbunătățită de permeabilizarea membranei externe cu PMBN

Profil de siguranță favorabil

• Toxicitate scăzută pentru celule Vero (CC50 = 10 µg/mL)
• Indice de selectivitate (SI) >10
• Lipsă de efect hemolitic semnificativ la concentrații de până la 100 µg/mL

Activitate împotriva tulpinilor MDR

Infuzide a menținut activitate constantă împotriva:

• 10 tulpini MRSA, 3 tulpini VRSA
• 8 izolate Enterococcus (inclusiv 3 VRE)
• MIC între 0,5–2 µg/mL, indiferent de tipul rezistenței genetice (mecA, vanA etc.)

Cinetică de ucidere și efect post-antibiotic (PAE)

• Reducere de 5,9 log10 cfu/mL la 6 ore cu 10×MIC
• PAE de ~7 ore, semnificativ mai mare decât vancomicina sau levofloxacina (2,5 h)

Interacțiuni sinergice cu inhibitori ai sintezei proteice

• Sinergie demonstrată cu linezolid (FIC index = 0.375)
• Interacțiuni parțial sinergice cu gentamicină și minociclină
• Combinațiile au crescut semnificativ eficiența antimicrobiană in vitro și in vivo

Activitate anti-biofilm și intracelulară

• La 10× MIC, Infuzide a redus cu ~68% biomasa biofilmului de S. aureus, comparativ cu doar ~31% pentru levofloxacină
• În macrofage J774, a fost mai eficient decât vancomicina în reducerea infecției intracelulare

Rezistență redusă la selecție

• După 45 de zile de expunere sub-MIC, nu a fost observată inducerea rezistenței
• MPC = 8× MIC, comparabil cu levofloxacina (4× MIC)

Validare in vivo

• În modelul de infecție la coapsa neutropenică, Infuzide (50 mg/kg) a redus sarcina bacteriană similar cu vancomicina (25 mg/kg)
• În modelul murin de infecție cutanată, Infuzide 2% a redus cu ~1,6 log10 CFU/g
• Combinat cu linezolid 0,2% a oferit reducerea maximă (~1,66 log10 CFU/g) pentru MRSA NRS119

Concluzii

Infuzide este un candidat promițător în lupta contra infecțiilor cauzate de bacterii gram-pozitive multirezistente, în special Staphylococcus aureus și Enterococcus. El oferă o combinație rar întâlnită de:

• Activitate bactericidă rapidă și dependentă de concentrație
• Stabilitate chimică și profil toxicologic favorabil
• Activitate consistentă în biofilm, intracelular și împotriva tulpinilor clinice MDR
• Lipsa selecției pentru rezistență în timp
• Potențial terapeutic în combinații cu antibiotice existente

Prin mecanismul său probabil unic de acțiune și structura chimică diferită față de medicamentele aprobate, Infuzide se conturează ca un lider molecular cu potențial de a completa arsenalul terapeutic împotriva patogenilor prioritari definiți de OMS. Dezvoltarea sa ulterioară în studii clinice este justificată și necesară.