Khat și hepatita autoimună: o relație complexă între consumul recreațional și afectarea hepatică

Khat (Catha edulis) este un arbust originar din Cornul Africii și Peninsula Arabică, utilizat recreațional de peste 20 de milioane de persoane, în special prin mestecarea frunzelor proaspete. Substanța activă principală este cathinona, un alcaloid cu proprietăți stimulante similare amfetaminelor, care acționează prin eliberarea de dopamină și catecolamine. Deși consumul are o semnificație culturală importantă în regiunile de origine, utilizarea khat-ului este asociată cu multiple efecte adverse, inclusiv afectare hepatică de tip hepatită autoimună.

Context epidemiologic

Prevalența consumului de khat este foarte ridicată în Yemen, Somalia și Etiopia, unde peste 80% dintre bărbați și circa jumătate dintre femei îl utilizează zilnic, în special între 15 și 30 de ani. Hepatotoxicitatea asociată khat-ului este probabil subdiagnosticată, din cauza percepției culturale pozitive asupra plantei și a dificultăților de detecție toxicologică. Studiile arată că afectarea hepatică apare predominant la bărbații tineri, în contrast cu hepatită autoimună clasică, care afectează mai ales femeile de vârstă mijlocie.

Odată cu migrația din regiunile endemice, cazuri de hepatită asociată khat au fost raportate și în Europa, Statele Unite și Australia, ceea ce ridică necesitatea unei recunoașteri și supravegheri globale mai bune.

Farmacocinetică și metabolizare

Frunzele proaspete de khat conțin concentrații ridicate de cathinonă, metabolizată în principal în ficat prin enzimele citocromului P450, în special CYP2D6. Procesul generează un stres metabolic crescut asupra ficatului, iar variabilitatea genetică a enzimelor poate explica diferențele individuale în susceptibilitatea la toxicitate. Doar o mică parte din cathinonă este excretată nemodificată în urină, ceea ce accentuează povara hepatică. Inhibiția CYP2D6 de către cathinonă are implicații clinice importante, deoarece poate crește nivelurile plasmatice ale altor medicamente metabolizate pe aceeași cale (antidepresive, antipsihotice, beta-blocante, opioide), crescând riscul de reacții adverse.

Eliminarea cathinonelor implică și conjugarea prin glucuronidare (UGT1A și UGT2B). Polimorfismele genetice care afectează CYP sau UGT pot genera diferențe de susceptibilitate, ceea ce subliniază importanța abordărilor personalizate în evaluarea riscului.

Mecanisme imunologice implicate

Khat induce un răspuns proinflamator, caracterizat prin creșteri ale limfocitelor CD4+ și CD8+ și secreția de citokine precum IL-2, TNF-α și IFN-γ, ce favorizează inflamația hepatică. Studiile experimentale și pe animale arată că expunerea la khat crește nivelurile de IL-6, IL-1β și IL-4, într-un mod dependent de doză. Aceste modificări susțin implicarea celulelor Th1 și Th17 în lezarea hepatocitelor și în menținerea inflamației cronice.

Pe lângă alcaloizi, și flavonoidele din khat pot modula răspunsul imun, activând celulele imune sau modificând profilul citokinic. Acest amestec complex de efecte poate explica variabilitatea clinică a hepatotoxicității induse de khat.

Tipuri de afectare hepatică

Hepatită autoimună acută asociată khat

Cazurile raportate de hepatită autoimună acută indusă de khat prezintă niveluri crescute de IgG, autoanticorpi pozitivi (ANA, ASMA, anti-actină), valori crescute ale transaminazelor și caracteristici histologice compatibile (hepatită de interfață, infiltrat limfoplasmocitar). În multe cazuri, oprirea consumului de khat a dus la rezoluția simptomelor, iar corticosteroizii au determinat remisiune rapidă la pacienții cu forme severe.

Unele cazuri au evoluat spre insuficiență hepatică acută, necesitând transplant hepatic, subliniind potențialul sever al acestei forme.

Hepatită autoimună cronică asociată khat

La consumatorii cronici, s-au raportat cazuri de hepatită autoimună persistentă, cu fibroză avansată și chiar ciroză. Histologia a evidențiat fibroză portală și fibroza de trecere, iar în unele situații biopsiile au confirmat stadii avansate de boală. Răspunsul la corticosteroizi a fost variabil, iar unii pacienți au necesitat azatioprină sau transplant hepatic. Mortalitatea a fost mai mare comparativ cu hepatita autoimună acută, confirmând prognosticul mai rezervat al formelor cronice.

Diagnostic

Diagnosticul de hepatită autoimună asociată khat se bazează pe:

• Scoruri RUCAM ≥5 (asociere probabilă sau foarte probabilă).
• Serologie autoimună pozitivă (ANA, ASMA, anti-actină, hiper IgG).
• Histologie hepatică tipică pentru hepatită autoimună (infiltrat plasmocitar, hepatitis de interfață, rozetarea hepatocitelor).
• Excluderea altor cauze de hepatită virală sau metabolică.

Creșterile persistente ale AST și ALT la consumatori de khat, chiar în absența altor semne clinice, pot sugera un tablou subclinic de hepatită autoimună indusă.

Management și prognostic

Primul pas este oprirea consumului de khat, care singur poate induce remisiune în cazurile mai ușoare. În formele severe, corticosteroizii (prednisolon, prednisone) reprezintă tratamentul standard, cu adăugarea azatioprinei la pacienții cu recăderi sau rezistență la monoterapie. Imunoterapia biologică nu a fost încă studiată sistematic. În cazurile fulminante, transplantul hepatic poate fi singura opțiune.

Prognosticul depinde de rapiditatea diagnosticului și de răspunsul la tratament. Recunoașterea precoce a hepatitei autoimune asociate khat și inițierea terapiei pot preveni progresia către fibroză, ciroză și insuficiență hepatică.

Concluzii

Khat reprezintă o cauză emergentă de hepatită autoimună, cu manifestări acute și cronice. Dovezile sugerează o relație cauzală puternică, confirmată prin scoruri RUCAM și hepatită autoimună, autoanticorpi pozitivi și răspuns la corticoterapie. Oprirea consumului este esențială, dar majoritatea pacienților necesită și imunosupresie. Răspândirea globală a consumului, prin migrație, face necesară creșterea conștientizării clinice și a supravegherii. Studii viitoare ar trebui să exploreze mecanismele imunologice implicate și strategiile terapeutice personalizate.