Limfomul cu celule de manta

Limfomul cu celule de manta (mantle cell lymphoma/MCL) este un subtip distinct de limfom non-Hodgkin cu celule de linie B. Deși este descris alături de alte forme indolente de limfoame, acesta prezintă un comportament mai agresiv. Denumirea a fost adoptată în 1992, din cauza similarităților morfologice și imunofenotipice ale celulelor implicate cu limfocitele din zona de manta a ganglionului limfatic (zona de manta se dispune inelar în jurul centrului germinativ și este constituită din limfocite de tranziție) (1).

În cadrul bolii este prezentă o mutație patognomonică (specifică) și anume translocația t (11;14) , care va conduce spre supraexpresia ciclinei D1, o proteină a ciclului celular neexprimată în mod normal de către celulele limfoide, în final fiind vorba despre o dereglare a ciclului celular și a diviziunii celulare (1), (2).

De obicei, prezentarea este sub forma bolii generalizate, cu o predominanță în cadrul sexului masculin, la pacienți cu vârsta de peste 60 de ani. Răspunsul inițial la tratament este unul bun, dar recidivele timpurii sunt frecvente (1).

Din punct de vedere histologic, există (1), (3):
• Forma clasică, cu celule de talie mică/intermediară
• Forma cu celule mici asemănătoare leucemiei limfatice cronice (LLC), asociată cu o evoluție mai indolentă
• Forma cu celule de tip blastoid, ridicând suspiciunea de limfom limfoblastic
• Forma cu fenotip pleomorf, o combinație între celule de talie mică și de talie mare sau celule atipic de mari, cu o evoluție agresivă

Cel mai frecvent infiltrarea este de tip difuz iar celulele exprimă antigene de linie B- CD19, CD20, CD22, CD43, CD79, precum și imunoglobuline- IgM, IgD și markerul de linie T- CD5. Prezintă pozitivitate pentru BCL 2 (proteină antiapoptică) și negativitate pentru CD10, BCL 6 (markeri de centru germinal) (1), (2).

Morfologia este caracterizată de heterogenitate și astfel este necesară detectarea unor markeri genetici specifici prin imunohistochimie- ciclina D1 sau prin hibridizare in situ cu imunofluorescență- translocațiile. Activitatea mitotică este intensă spre deosebire de celelalte limfoame de grad scăzut (1).

Epidemiologie

MCL reprezintă aproximativ 7% din limfoamele non-Hodgkin (raportat la SUA și Europa) și se înregistrează o predominanță în cadrul sexului masculin, cu un risc de două ori mai mare față de sexul feminin. Vârsta medie la diagnostic atinge aproximativ 65 de ani (3).

Etiologie și patogeneză

Evenimentul principal este reprezentat de apariția translocației t (11;14), mutație care va conduce la dereglarea ciclului celular și implicit la o diviziune haotică prin supraexpresia ciclinei D1. Totuși, acest eveniment nu este considerat suficient pentru apariția bolii. Sunt necesare și alte anomalii genetice pentru dezvoltarea limfomului, MCL fiind printre cele mai instabile neoplazii limfoide din punct de vedere genetic (1), (2), (3).
Mutația p53 (supresor tumoral) este asociată cu prezența formei blastoide.

Se consideră ca originea celulară a MCL este dublă și astfel apar două forme majore din punct de vedere clinic:

• Forma clasică care implică ganglionii limfatici și zone extralimfatice precum tractul gastrointestinal (se presupune că această formă are ca origine celule B naive care exprimă SOX11- acest factor de transcripție blochează diferențierea celulară).
• Forma leucemică care implică în principal sângele periferic, maduva osoasă și/sau splina, evitând ganglionii limfatici (originea ar fi în celulele B care nu exprimă SOX11 și este de obicei o formă indolentă, dar are tendința la a dobândi anomalii genetice secundare precum mutații ale TP53, care pot să-i confere agresivitate) (3).

Prezentare clinică și aspecte paraclinice

Un pacient tipic cu MCL este de obicei vârstnic, cu adenopatii în zone multiple (la nivel cervical, axilar, inghinal), boala fiind generalizată, prezentându-se într-un stadiu avansat. Pacientul poate fi asimptomatic sau poate să prezinte simptomele B generale- febră, transpirații nocturne, scădere ponderală (1/3 din pacienți) (1), (3).

Splina este adesea afectată iar splenomegalia este prezentă la aproximativ 40% din pacienți și poate atinge dimensiuni mari, încadrându-se în gradul III/IV. În absența adenopatiilor, splenomegalia poate fi prezentă în cazul formei leucemice de boală.
Transformarea spre forma leucemică (leucemizare) poate să apară la aproximativ 50% din pacienți, iar 25% pot să prezinte simptome gastrointestinale de tipul durerilor abdominale, diaree, poate să apară obstrucție a intestinului subțire, hematochezie (evacuarea de sânge roșu proaspăt la nivel rectal). Formele cu implicare gastrointestinală se pot prezenta adesea cu polipoză limfomatoasă la nivel intestinal, astfel fiind necesară efectuarea endoscopiei digestive superioare, a colonoscopiei, cu efectuarea de biopsii din leziunile polipoide identificate, însoțite de imunohistochimie (3).

Implicarea sistemului nervos central la diagnostic este relativ puțin întâlnită dar riscul crește odată cu creșterea frecvenței recidivelor și se corelează cu anumiți markeri paraclinici precum nivelul LDH (lactat-dehidrogenaza), aspectul blastic al celulelor, indicele de proliferare Ki67 crescut. Astfel, parametrii de prognostic sunt (3):
• Nivelul beta 2 microglobulinei
• Aspectul citologic blastoid
• Vârsta
• Stadiul Ann-Arbor
• Prezența bolii în zone extralimfatice
• Prezența simptomelor generale

Diagnostic

Întrucât MCL poate mima o varietate de alte limfoame indolente sau leucemia limfocitară cronică (LLC), este necesară realizarea unui diagnostic diferențial prin imunofenotipare, identificarea antigenelor celulare specifice. Spre deosbire de MCL, LLC prezintă pozitivitate intensă pentru CD23 iar limfomul folicular este pozitiv și pentru CD10 și BCL 6. Identificarea supraexpresiei ciclinei D1 și a translocației t (11;14) rămân etape cruciale pentru diagnostic și se pot realiza prin analiza cariotipului (analiza cromozomilor) sau prin tehnica FISH- tehnică de diagnostic molecular prin analiza citogenetică (se realizează o legătură între o sondă de ADN marcată fluorescent și o secvență țintită de ADN din proba analizată; celulele vor fi analizate ulterior la un microscop cu emisie UV pentru a putea fi vizualizate semnalele fluorescente) (1), (3), (4).
De asemenea, extrem de utilă este biopsia tisulară- a unui ganglion limfatic sau de la nivel osteo-medular, însoțită de imunohistochimie.

Management, tratament și prognostic

Unii pacienți pot să rămână stabili pentru ani de zile, aceștia fiind pacienți aflați la risc scăzut, cu o încărcătură tumorală redusă, cu o evoluție indolentă a bolii, dar aceste cazuri sunt mai rare. Aceștia vor fi supuși monitorizării, eventual splenectomiei sau tratamentului cu agenți alkilanți utilizați și în tratamentul LLC sau limfomului limfocitic. Totuși, pacienții care vor avea o progresie lentă a bolii sunt dificil de identificat în momentul diagnosticului. În ajutorul clarificării acestei incertitudini apar anumiți markeri paraclinici care au și rol prognostic, menționați anterior, precum (5), (6):
• Indicele de proliferare Ki-67- valorile mai mici de 30 au fost asociate cu o supraviețuire mai lungă fără progresie de boală
• SOX11- supraexpresia acestui factor a fost asociată cu o evoluție mai agresivă
• TP53- asociată cu un timp mai mic până la dobândirea rezistenței la tratament

În cadrul managementului acestor pacienți este necesară o evaluare riguroasă anterior tratamentului, care include (5):
• Hemogramă completă
• Evaluarea funcției renale și hepatice, electroliți
• LDH, acid uric
• Serologia pentru virusul hepatic B, HIV
• Biopsie osteo-medulară (mai ales în contextul prezenței unor citopenii de origine necunoscută)
• Frotiu de sânge periferic
• Citometria în flux din sângele periferic
• Puncție lombară- mai ales în cazul variantei blastice sau în cazul în care pacientul prezintă semne de afectare neurologică; lichidul cefalorahidian va fi examinat citologic și prin citometrie în flux.
• Realizarea PET-CT- utilizează glucoză radioactivă pentru identificarea și vizualizarea zonelor active de boală, MCL fiind o tumoră avidă pentru fluorodeoxiglucoză (FDG).
• Endoscopie digestivă superioară/colonoscopie- la pacienții cu semne de implicare a tractului gastrointestinal
• Alte investigații adiționale pentru evaluarea comorbidităților pacientului, în cazul în care acestea sunt prezente (de exemplu, ecografia cardiacă pentru evaluarea fracției de ejecție)

Opțiunile de tratament incud (1), (5), (6):

• Chimioterapie + imunoterapie-BR (Bendamustină-Rituximab), R-CHOP (Rituximab, Ciclofosfamidă, Doxorubicină, Vincristină, Prednison) urmată de întreținere cu Rituximab- anticorp monoclonal anti-CD20.
• Chimioterapie, urmată de transplant autolog de celule stem (cu propriile celule stem) și terapie de întreținere cu Rituximab
• Chimioterapie + imunoterapie intensivă (R-Hyper-CVAD/citarabină/metrotrexat)
• Chimioterapie + imunoterapie + radioterapie țintită
• Radioterapie țintită- în cazul bolii localizate, în stadii inițiale

Decizia asupra unei anumite scheme de tratament se ajustează în funcție de vârsta pacientului, stadiul bolii, anomaliile genetice prezente, eligibilitatea pentru transplant autolog de celule stem, comorbidități adiționale prezente, analiza toleranței la un potențial tratament, eventualele complicații care pot să apară (6).

După efectuarea tratamentului, evaluarea răspunsului la acesta este deosebit de importantă. Astfel, pacientul este supus unei monitorizări oncologice periodice, fiind examinat din punct de vedere clinic, paraclinic (hemogramă, LDH, profil biochimic), imagistic (CT). Pentru pacienții care înregistrează remisie parțială există linii de chimioterapie secundare, chimioterapie high-dose cu transplant autolog de celule stem, transplant alogen sau înrolarea în cadrul anumitor studii clinice (5).