Mixoploidie

Mixoploidia este definită drept prezența a două sau mai multe linii celulare diferite din punct de vedere genetic în același organism sau țesut, fiind reprezentată de mozaicism și himerism. În cazul mozaicismului, aceste celule diferite provin din același zigot (originea genetică este comună), în timp ce în cazul himerismului celulele provin din surse genetice diferite. (1)

În interiorul celulelor, ADN-ul este structurat sub forma cromozomilor, fiecare dintre acestea cuprinzând două exemplare din fiecare dintre cei 23 de cromozomi, rezultând un număr de 46 (2n=46, n=23) de cromozomi într-o celulă. Înainte de diviziunea celulară, materialul genetic se dublează, iar celula mamă transmite fiecăreia dintre celulele fiice un număr egal de cromozomi (2n=46/celulă fiică). În urma unor diviziuni celulare necorespunzătoare, numărul de cromozomi repartizați în celulele fiice poate fi anormal. (1)

Numeroase modificări cromozomiale nu sunt compatibile cu viața atunci când sunt prezente în toate celulele organismului, însă unele pot apărea sub formă de mozaicism în rândul pacienților. Astfel de modificări sunt asociate cu anomalii ale sistemului nervos, malformații vasculare, creștere exagerată a unor segmente ale corpului, simptome cutanate, dar și o predispoziție pentru apariția cancerului. (2)

Cauze, patogenie, clasificări mixoploidie

Mixoploidia cuprinde mozaicismul și himerismul.

Himerismul se clasifică în himerism dispermic și himerism al sângelui.

• Himerismul dispermic apare în urma fertilizării unui ovul de către doi spermatozoizi diferiți genetic, formându-se un embrion de fuziune.
• Himerismul sanguin se dezvoltă prin schimbul de celule între gemeni non-identici în uter prin intermediul placentei. (1)

Mozaicismul apare de obicei în urma unei diviziuni celulare anormale (non-disjuncție) în stadii precoce embrionare, astfel încât celulele fiice prezintă un număr dezechilibrat de cromozomi. 1-2% dintre cazurile de Sindrom Down sunt rezultatul mozaicismului. (1)

Fiind produs prin mutații spontane după fertilizare, la nivelul embrionului sau fătului, nu se asociază cu un risc ridicat de a transmite boala dacă părinții pacientului doresc să mai conceapă un copil, mozaicismul fiind o afecțiune genetică, însă nemoștenită de la mamă/tată. Severitatea bolii și manifestările clinice depind de momentul apariției mutației în contextul dezvoltării intrauterine, de tipul de celule afectate, de proliferarea acestora, de genele afectate și de mutație în sine. Cu cât apar mai târziu în dezvoltare embrionară, cu atât sunt mai puțin severe. Mozaicismul cu aneuploidie (număr de cromozomi diferit de 46, însă care nu reprezintă un multiplu de 23) este relativ comun, în timp ce cele poliploide (număr de cromozomi multiplu de 23) sunt întâlnite mai rar. (2), (3)

Anumite boli pot exista doar sub forma mozaicismului, spre exemplu sindroamele Proteus, Sturge-Weber și McCune-Albright. Aceste modificări genetice sunt letale atunci când sunt prezente în toate celulele organismului, de aceea nu sunt transmise moștenitorilor, întrucât ar fi incompatibile cu viața prin prezența în toate celulele individului. (2)

Anumite boli care pot exista și sub forma unor modificări genetice prezente în toate celulele organismului se pot prezenta și ca mozaicism, în această situație fiind în general caracterizare de manifestări atipice sau cu tablou clinic atenuat, spre exemplu în neurofibromatoza segmentală de tip 1 sau formele mozaic ale sclerozei tuberoase. (2)

În general, în cazul mixoploidiilor sunt observate o linie celulară care este diploidă (care are un număr normal de cromozomi – 2n=46) și o linie poliploidă (3n, 4n, 5n, etc.), care de obicei este triploidă (3n=69 de cromozomi) sau tetraploidă (4n=92 cromozomi). Pacienții cu mixoploidie diploidă/triploidă supraviețuiesc uneori peste 10 ani. Au fost raportate aproximativ 20 de cazuri. (4), (5)

Semne și simptome

Afecțiunile prin mozaicism se prezintă frecvent prin prezența unor leziuni ale pielii persistente, spre exemplu liniile Blaschko, pete pigmentate, nevi epidermali, tulburări de creștere asimetrice, malformații focale ale creierului, asociate frecvent cu epilepsia, malformații vasculare. (2)

Mixoploidia diploidă-triploidă poate fi asociată cu obezitate, asimetrie facială sau a corpului, hipotonie musculară, întârziere în creștere, trăsături faciale diferite, malformații ale degetelor, modificări ale pigmentării pielii. Pot să fie prezente dizabilități intelectuale, de la ușoare la severe. (6)

Diagnostic clinic și paraclinic

Clinic, sunt identificate modificări ale pielii, tulburări de creștere, un aspect general modificat, malformații ale degetelor, un indice de masă corporală crescut. (2), (6)

Paraclinic, se realizează:

• Kariotipare clasică
• Hibridizare in situ cu markeri fluorescenți (FISH)
• Secvențiere Sanger/ Secvențiere de nouă generație (NGS)
• Tehnici de imagistică (CT, RMN, ecografie, etc. )
• Electroencefalogramă (EEG) (2) (7)

De obicei, mixoploidia diploidă –triploidă nu este detectată în sânge, iar celulele triploide pot fi identificate în biopsia pielii sau în urină. (6)

Tratament

Nu a fost identificat un tratament pentru mixoploidie. Atunci când există un mozaicism ce implică prezența unei mutații a unei căi de semnalizare celulare pentru care există tratament disponibil, se recomandă utilizarea terapiei țintite pentru moleculele respective. (2)

Recomandări pentru pacienți

Există numeroase asociații și grupuri care oferă suport pacienților cu afecțiuni genetice, inclusiv mixoploidii/mozaicism, care reprezintă o resursă importantă pentru aceștia, deoarece aceste condiții sunt rare și un management eficient este realizat prin colaborarea dintre pacienții care suferă de aceste modificări genetice și medicii specializați în acest sens. (6)