Neutropenia congenitală severă. Sindromul Kostmann

Neutropenia congenitală severă cuprinde un grup de afecțiuni caracterizate prin scăderea marcată a numărului de polimorfonucleare-neutrofile (sub 500 pe mm3) ce determină infecții recurente cu diferite localizări, cauzate de agenți patogeni variați - mai frecvent coci Gram pozitivi. Infecţiile apar în primele luni de viată și pot duce la septicemie şi deces. În majoritatea cazurilor sunt incriminați factori genetici.

Tratamentul constă in filgrastim (G-CSF), însă reprezintă factor de risc pentru dezvoltarea leucemiei acute mieloide și a sindromului mielodisplazic. Incidenţa este estimată a fi 1:200 000 de indivizi. (4)

Neutropenia congenitală severă a fost descrisă în 1956 de medicul suedez Rolf Kostmann. Pentru o bună perioadă de timp, a purtat denumirea de sindrom Kostmann. (2) Astfel, se considera că modelul de transmitere autozomal recesiv (descris de medicul Rolf Kostmann) este unica modalitate de transmitere genetică. Ulterior, prin descoperirea altor mutaţii care determină acelaşi fenotip, dar se transmit diferit, sindromul Kostmann devine un subtip al neutropeniei congenitale severe (unii autori nu au renunţat la vechea denumire şi folosesc „neutropenia congenitală severă” şi „sindromul Kostmann” ca sinonime; în acest articol sunt considerate separat).

Etiopatogeneza

Neutrofilele sunt celule formate în măduva roșie hematogenă. Fac parte din clasa leucocitelor, grupa granulocitelor. Au rol în apărarea organismului împotriva infecțiilor, în special a celor bacteriene. (9)

Neutropenia este considerată ca fiind scăderea neutrofilelor în sângele circulant, sub valoarea de 2x. În cazul neutropeniei congenitale severe are loc o blocare a formării neutrofilelor. Astfel, la nivelul măduvei se formează precursorii, însă aceștia nu ajung să se maturizeze, să formeze neutrofilul matur cu rol în imunitate.

Au fost studiate o serie de gene a căror mutație ar putea determina boala. În funcție de modul în care se transmit aceste mutații, neutropenia congenitală severă se clasifică în 4 tipuri:

• cu transmitere autosomal dominantă;
• cu transmitere autosomal recesivă;
• cu transmitere legată de cromozomul X și
• sporadice. (1)

În cazul transmiterii autosomal dominante este prezentă mutația genei ELANE (ELA-2) responsabilă de sinteza elastazei neutrofilare cu rol în diferențierea precursorilor neutrofilelor.

Transmiterea recesivă este întâlnită în sindromul Kostmann în care cauza este mutația genei care codifică proteina mitocondrială HAX-1 cu rol antiapoptotic (împiedică moartea precoce a neutrofilelor). Specific sindromului Kostmann, neutropenia este mai severă (sub 200 pe mm 3).

Transmiterea legată de cromozomul X - există doi cromozomi responsabili de determinarea sexului unei persoane: cromozomul X și cromozomul Y. Sexul feminin posedă doi cromozomi X, iar cel masculin un cromozom X și unul Y. În consecință, pentru apariția bolii este necesar ca mutația să fie prezentă pe ambii cromozomi X ai sexului feminin (ambii părinți ai fetei să fie bolnavi), iar la sexul masculin, o singură mutaţie este suficientă (mama să fie bolnavă - ea este cea care transmite cromozomul X băiatului). Întrucât șansele ca o femeie să aibă ambii cromozomi X mutați sunt foarte mici, se consideră că acest tip de transmitere aparţine sexului masculin. Mutația este a genei WASp (Wiskott-Aldrich syndrome protein) implicată în polimerizarea actinei, cu rol în multiplicarea celulelor și în motilitatea precursorilor neutrofilici.

Formele sporadice au diverse etiologii (inclusiv mutația genelor întâlnite în cazul celorlate clase). Apar la pacienți fără istoric familial pozitiv pentru această boală. Pot prezintă mutația genei care codifică ținta G-CSF (receptorul CSF3R), ca urmare, nu vor răspunde la tratamentul obișnuit cu filgrastim, necesitând transplant de celule stem hematopoietice.

Semne și simptome

Debutul bolii are loc în primele luni de viaţă. Se constată apariția de infecții tegumentare, sinuzite, gingivite, otite, pneumonii, enterite (3), apendicită gangrenoasă Frecvent, febră. Infecţiile survenite pe fondul neutropeniei pot duce la septicemie și deces. (8)

Malformațiile congenitale cardiace și urogenitale pot însoți această patologie.

În evoluția bolii, tabloul clinic poate include variate alte afecțiuni. Astfel, se constată o prevalenţă crescută a osteopeniei (scăderea densității osului) ce duce la osteoporoză și complicațiile acesteia (de exemplu, fracturi la traumatisme minore). De asemenea, se poate complica cu apariția leucemiei (cancer al leucocitelor) sau a sindromului mielodisplazic (boală a măduvei și a sângelui).

Diagnostic

Clinic, pacientul prezintă infecții recurente, posibil splenomegalie (creșterea dimensiunii splinei).

Examenul de laborator arată un număr scăzut al neutrofilelor (sub 500 pe mm 3), cu sau fără anemie, trombocitoză (creșterea trombocitelor) și monocitoză (creșterea monocitelor).

Explorarea măduvei hematogene arată prezenţa precursorilor neutrofilelor (mieloblaşti, promielocite), celulele mai mature (mielocite, neutrofile) fiind în număr mic/absente.

Testele genetice evidențiază prezenţa mutațiilor descrise anterior.

Tratament

Are la bază G-CSF (factorul de stimulare a coloniilor granulocitare) obținut prin recombinare genetică. Preparatul poartă denumirea de Filgrastim. Înainte de descoperirea acestuia, majoritatea pacienților decedau în primul an de viată prin septicemie. Administrarea se face subcutanat în doză standard până la 5 micrograme pe zi. Din cauza administrării zilnice subcutanate, complianţa la tratament este redusă. S-au elaborat forme cu administrare la 8 zlie (pegfilgrastim) care au ca scop îmbunătăţirea calităţii vieţii. (7)

Răspunsul la tratament este bun la majoritatea pacienților. Numărul neutrofilelor crește, frecvenţa episoadelor infecțioase scade, iar numărul spitalizărilor se reduce considerabil. Unele studii au arătat însă că terapia cu G-CSF reprezintă factor de risc pentru apariția sindromului mielodisplazic și a leucemiei acute mieloide.

Profilaxia infecţiilor reprezintă un alt obiectiv important. Infecţiile dobândite necesită terapie specifică (antibiotice în cazul infecțiilor bacteriene; antivirale în cazul celor virale - ex. HIV, antifungice).