Neutropenia

Neutropenia reprezinta scaderea neutrofilelor circulante in singele periferic. Numarul absolut de neutrofile defineste neutropenia.

O valoare anormala a acestui numar contine sub 1.500 celule pe mm3. Numarul absolut de neutrofile se calculeaza prin multiplicarea procentului de neutrofile segmentate sau granulocite la o numaratoare completa diferentiala a singelui.

Severitatea neutropeniei este considerata usoara cind numarul absolut de neutrofile este sub 1.000-1.500 celule /mm3, moderata cind este sub 500-1.000 celule/mm3 si severa cind este sub 500 celule/mm3. Riscul de infectie bacteriana este asociat severitatii si duratei neutropeniei.

Virsta, rasa si fondul genetic pot influenta numarul neutrofilelor.

Neutropenia poate fi cauzata de lezarea maduvei osoase sau insuficienta acesteia, trecerea neutrofilelor din forma circulanta in cea marginata sau tisulara, cresterea distrugerii in circulatie sau o combinatie intre aceste mecanisme. Stimularea intravasculara a neutrofilelor de catre complementul C5 si endotoxina poate determina cresterea marginatiei la endoteliul vascular, scaderea numarului neutrofilelor circulante.

Termenul pseudoneutropenie se refera la neutropenia cauzata de cresterea marginatiei.

Morbiditatea la cei cu neutropenie implica infectii in timpul episoadelor severe, prelungite de neutropenie. Complicatiile medicale serioase apar la 21% dintre pacientii cu cancer si febra neutropenica. Mortalitatea se coreleaza cu durata si severitatea neutropeniei si timpul scurs pina la prima doza de antibiotice administrate pentru febra neutropenica.

S-au identificat 3 grupe de risc inalt printre pacientii cu cancer si febra neutropenica, dintre care si cei cu chimioterapie agresiva, cei stabili cu cancer necontrolat si pacientii cu alte probleme in afara de neutropenie.

Complicatiile provocate de neutropenie includ febra si infectii. Prognosticul depinde de etiologia primara, durata si severitatea neutropeniei.

Patogenia neutropeniei

Homeostazia neutrofilelor in organism

Neutrofilele mature sunt produse din precursori in maduva osoasa. Numarul total de neutrofile al corpului este impartit in 3 compartimente: maduva osoasa, singele si tesuturile. In maduva neutrofilele exista in 2 divizii-proliferativa sau mitotica (mieloblaste, promielocite, mielocite) si compartimentul de maturatie (metamielocite, leucocite polimorfonucleare).
Neutrofilele parasesc depozitul medular si intra in singe fara a mai reintra in maduva. In singe sunt prezente doua compartimente, cel marginal si cel circulant. Unele neutrofile nu circula liber (compartiment marginal) dar sunt aderente la suprafata vasculara, iar acestea constituie jumatate din neutrofilele totale din singe.

Localizarile si mecanismele lezarii care cauzeaza neutropenie pot fi restrictionate la depozitele mature sau mitotic din maduva sau la neutrofilele circulante. Neutropeniile benigne congenitale sunt asociate cu scaderea neutrofilelor circulante dar depozite medulare, neutrofile marginale si tisulare normale. Sechelele clinice ale neutropeniei se manifesta drept infectii, cel mai comun ale mucoaselor. Pielea este al doilea loc al infectiei, manifestindu-se drept ulcere, abcese, eruptii si vindecare intirziata a plagilor. Genitalia si zona perirectala sunt de asemenea afectate. Semnele infectiei includ edem si caldura locala, dar pot fi si absente. In neutropenia prelungita severa apar infectii gastrointestinale si pulmonare, precum sepsis. Totusi acesti pacienti nu sunt la risc de infectii virale sau parazitoze.

Fiziopatologia neutropeniei

Afectiunile celulelor stem multipotente mieloide care determina scaderea producerii de neutrofile includ unele forme congenitale de neutropenie: anemia aplastica, leucemia acuta si sindromul mielodisplazic. Alte exemple includ infiltratiile tumorale, iradierea, infectia virala si fibroza maduvei osoase. Chimioterapia din cancer, alte medicamente si toxinele pot leza precursorii hematopoietici afectind direct maduva osoasa.

Organismele bacteriene determina febra si infectie la pacientii neutropenici. Bacteriile gram-negative: Escherichia coli, Klebsiella, Pseudomonas aeruginosa au fost cele mai incriminate. Totusi cocii gram-pozitivi, mai ales Staphylococcus si Streptococcus viridans au preluat conducerea drept cei mai frecventi agenti patogeni in febra si sepsis prin cresterea folosirii cateterelor atriale.

Cauze si factori de risc

Etiologia neutropeniei poate fi clasificata ca congenitala sau cistigata. In cadrul neutropeniilor ereditare aceste afectiuni pot fi descrise ca asociate cu neutropenie izolata sau cu alte defecte, imune sau fenotipice.
Cazurile de neutropenie cistigata sunt de asemenea complexe, dar exista 3 principale: infectiile, medicamentele sau imune.

Neutropenia congenitala cu defecte imune asociate:

• agammaglobulinemia X-linkata, deficienta de imunoglobulina A
• sindromul hiperimunoglobulinemiei M X linkata
• disgenezia reticulara.

Neutropeniile congenitale sau cronice:

• sindromul Kostmann, neutropenia ciclica.
• neutropenia benigna cronica.

Neutropenia benigna cronica familiala este o afectiune autosomal dominanta. Pacientii sunt asimptomatici, iar infectiile sunt minore. Nu necesita terapie specifica.
Neutropeniile cronice benigne nonfamiliale sunt favorizate de stres, infectii, corticosteroizi si catecolamine.

Neutropenia asociata cu defecte fenotipice:

• sindromul Shwachman, anemia Diamond, diskeratoza congenita
• hipoplazia par-cartilaj, sindrom Barth, sindrom Chediak-Higashi.

Mielokatexis este o afectiune care prezinta neutropenie moderata.
Sindromul leucocitelor lenese este o neutropenie severa cu motilitate neutrofilica anormala.

Neutropenia mediata imun:

• neutropenia isoimuna neonatala in care mama produce IgG anticorpi antineutrofilici pentru neutrofilele fetale care sunt recunoscute ca nonself
• neutropenia autoimuna cronica se asociaza cu lupusul, artrita reumatoida, granulomatoza Wegener si hepatita cronica
• limfocitoza T-gamma este o afectiune clonala a limfocitelor T care infiltreaza maduva osoasa.

Neutropenia cistigata:

• infectiile sunt forma cea mai comuna pentru aneutropenia cistigata
• deficientele nutritionale includ deficienta de vitamina B 12, folat si cupru
• chimicale si medicamente
• antitiroidienele, macrolidele si procainamidele.

Alte cauze combinate:

• neutropeniile imunologice apar dupa transplantul de maduva osoasa si transfuzii
• sindrom Felty care asociaza artrita reumatoida, splenomegalie, neutropenie
• hemodializa, bypass-ul cardiopulmonar
• sechestrarea splenica proportionala cu splenomegalia si posibilitatea compensarii maduvei spinarii.

Semne si simptome

Pacientii cu neutropenie se prezinta adesea cu infectii. Alte sechele pot reflecta pancitopenia concurenta care creste riscul pacientului pentru singerare spontana, cu simptome anemice (oboseala, slabiciune, dispnee si simptome de trombocitopenie: petesii, purpura, epistaxis).

Anamneza pacientului trebuie sa cuprinda:

• prezenta febrei, istoric asupra infectiilor din antecedente
• istoric asupra medicatiei folosite, istoric familial al infectiilor sau deceselor subite sugerind afectiuni ereditare
• istoricul maternal medical pentru neutropenia neonatala poate indica conditii genetice sau efecte adverse ale medicatiei.

Simptomele frecvente de neutropenie cuprind:

• febra moderata, candidoza severa orala
• odinofagie, durere gingivala si edem
• abcese ale pielii, sinuzite si otite recurente
• simptome de pneumonie: tuse, dispnee
• febra, stomatita, infectii periodontale
• limfadenopatie cervicala, infectii ale pielii
• splenomegalie, singerari petesiale
• retard in crestere la copii
• durere perirectala si iritatie.

Neutropenia congenitala este sugerata de un istoric personal de infectii pe toata durata vietii, istoric familial de infectii recurente si supravietuire limitata.
Neutropenia cronica benigna familiala este sugerata de istoric de neutropenie prelungita fara cresterea riscului de infectii. Acesti pacienti nu prezinta cresterea numarului de leucocite in infectie, dar au febra si alte simptome cum este tahicardia, cind sunt infectati.

Evolutia bolii

Morbiditatea la cei cu neutropenie implica infectii in timpul episoadelor severe, prelungite de neutropenie. Complicatiile medicale serioase apar la 21% dintre pacientii cu cancer si febra neutropenica. Mortalitatea se coreleaza cu durata si severitatea neutropeniei si timpul scurs pina la prima doza de antibiotice administrate pentru febra neutropenica. S-au identificat 3 grupe de risc inalt printre pacientii cu cancer si febra neutropenica, dintre care si cei cu chimioterapie agresiva, cei stabili cu cancer necontrolat si pacientii cu alte probleme in afara de neutropenie.

Diagnostic

Studii de laborator:

• hemoleucograma completa, doua teste de cultura a singelui
• urinanaliza si cultura urinara
• coloratia gram a sputei si cultura
• nivelul seric al vitaminei B 12 si a folatului
• testarea HIV
• se obtine o biopsie de maduva osoasa pentru a evalua defectele intrinseci medulare, maturatia, neutropenia congenitala, infectia fungica si deficitul de vitamina B12 sau folat.

Diagnosticul diferential se face cu urmatoarele afectiuni: leucemia limfoblastica acuta, leucemia mielogena acuta, agranulocitoza, insuficienta maduvei osoase, leucemia limfocitica cronica, leucemia cu celule paroase, boala Hodgkin, limfoame non-Hodgkin, mielom multiplu, sindrom mielodisplazic, hemoglobinuria nocturna paroxistica, deficitul de folat.

Tratament

Tratamentul pentru acesti pacienti implica inlaturarea agentilor care agraveaza conditia, o igiena orala atenta pentru a preveni infectiile mucoasei, evitarea masurarii temperaturii rectale, administrarea de lexative pentru constipatie. In timpul neutropeniei severe pacientii trebuie preveniti sa evite fructele si legumele crude pentru a elimina o posibila sursa de infectie.

Sunt folosite medicamente pentru a trata febra sau infectia si pentru a stimula maduva osoasa pentru a creste productia de neutrofile. Se administreaza vancomicina daca se suspecteaza infectii cu Staphylococcus aureus. Intirzierea in administrarea antibioticului conduce la mortalitate ridicata. Niciun alt regim antibiotic nu s-a dovedit superior. 

Tratarea febrei drept o infectie:

• cefalosporine de generatia a treia: ceftazidim, cefepime sau imipenem-cilastatin, meropenem
• gentamicina sau alt aminoglicozid daca pacientul pare septic
• antibiotice beta-lactamice: ticarcilina, piperacilina folosite in combinatie cu cefalosporine de generatia a treia
• vancomicina trebuie adaugata daca se suspecteaza Staphylococcus aureus sau Corynebacterium meticilin-rezistente
• daca pacientul nu raspunde la 4-5 zile de terapie si febra reapare, se adauga amfotericina B, voriconazole si caspofungin.

Pacientii care au un risc mic de a dezvolta febra prelungita cuprind:

• cei a caror cauza de neutropenie este cunoscuta
• cei care sunt hemodinamic stabili
• cei care au o durata a neutropeniei sub 7 zile
• cei a caror tumora este sub control
• cei care nu au comorbiditati: greata, varsaturi sau mucozita.

Administrarea de factori de stimulare a coloniilor de neutrofile
Se folosesc factori de stimulare a coloniilor de granulocite-GCSF si factori de stimulare a coloniilor de granulocite-macrofage-GM-CSFs pentru a scurta durata neutropeniei la pacientii sub chimioterapie. Filgrastim si pegfilgastrin sunt exemple de factor GCSFS, sargramostim pentru GM-CSF.

Transfuzia de neutrofile
Transfuzia de neutrofile este utila in tratarea sepsisului neonatal. Pentru adulti poate fi considerat un tratament la sepsisul gram-negativ care nu se amelioreaza in 24-48 de ore.

Terapia chirurgicala
In general chirurgia trebuie evitata la pacientii cu neutropenie, totusi drenajul chirurgical al abceselor care au puroi sau exudat apos sub presiune poate fi salvator de viata. Abcesele perirectale si colecistita cu colangita sunt infectii care, lasate netratate, conduc la sepsis polimicrobian, in ciuda terapiei antibiotice.

Prognostic

Evolutia unui pacient cu neutropenie depinde de cauza de fond a neutropeniei. Agentii antibiotici cu spectru larg combinati cu terapie suportiva au ameliorat prognosticul pentru cei mai multi pacienti cu neutropenie severa. In final recuperarea pacientului depinde de cistigarea unui numar adecvat de neutrofile.