Pneumopatia interstițială difuză indusă medicamentos

Medicamentele pot induce afectări pulmonare de intensitate variabilă, de la simple infiltrate până la injurie pulmonară acută. Afectarea pulmonară indusă de medicamente poate fi suspectată dacă pacientul este expus la medicament, dezvoltă semne și simptome respiratorii noi și dacă simptomele se remit după întreruperea medicamentului. Cea mai bună dovadă a relației cauzale între medicament și afectarea interstițială ar fi reapariția simptomelor la reluarea tratamentului incriminat, dar acest demers este riscant și nu este etic. Diagnosticul reacției adverse medicamentoase poate fi dificil atât datorită polimorfismului reacțiilor la medicamente, cât și datorită faptului că pacientul deja suferă de o maladie pentru care primește tratament, iar noile simptome pot fi puse pe seama agravării condiției inițiale (exemplu: insuficiență cardiacă sau artrită reumatoidă).

Etiologie:

Sunt peste 600 de medicamente care au fost incriminate în reacții adverse pulmonare. Cele mai cunoscute medicamente incriminate sunt: amiodarona, citostaticele (busulfan, ciclofosfamidă, metotrexat), inhibitorii de enzimă de conversie, aspirina, sărurile de aur, penicilamina, unele antibiotice (nitrofurantoin, sulfasalazină), droguri ilicite (cocaină, heroină), altele (tocolitice, talc).

Recent, medicamentele biologice anti TNF alfa folosite pentru tratamentul bolilor autoimune (exemplu: infliximab), considerate de regulă responsabile de efecte adverse de tip infecțios (mai ales tuberculoză), pot induce o serie de reacții de hipersensibilitate manifestate prin pneumonită eozinofilică, sindrom de detresă respiratorie acută sau alveolită fibrozantă. Probabil există și anumite caracteristici genetice ale gazdei care o fac să reacționeze astfel la un medicament.

Mecanisme de producere a bolii:

Mecanismul de acțiune incriminat în afectarea pulmonară poate fi o toxicitate directă a medicamentului (mecanism citotoxic) sau o reacție imunologică. Unele medicamente par să acționeze prin ambele mecanisme.

1. Mecanismul citotoxic

Acționează fie prin toxicitatea directă a medicamentului, fie prin producția de chemochine sau radicali toxici de oxigen, care induc o injurie pulmonară. În acest grup se găsesc: agenți citotoxici (bleomicină, metotrexat, ciclofosfamidă), dar și necitotoxici (nitrofurantoin, amiodaronă, sulfasalazină). Plămânul de chimioterapie este un prototip de reacție citotoxică, ce apare la scurt timp după tratamentul cu citostatice, dar și cu unele antibiotice, agenți alchilanți, antimetaboliți, nitrosamine. Histologic, se descrie o modificare pulmonară de tip DAD (diffuse alveolar damage).

2. Mecanismul imun

Este de cele mai multe ori mediat de limfocitul T. Reacția este declanșată direct sau prin haptenele de care se leagă moleculele medicamentului. Unele medicamente pot acționa ca declanșatori ai reacției imune (immunogenic triggers).

Pentru diagnosticul hipersensibilității la medicament, în afară de relația temporală între administrare și simptome, pot fi utile testele in vitro de transformare blastică a limfocitelor, sau migrația granulocitelor după expunere la molecula incriminată.

Medicamentele care determină reacții pulmonare prin mecanism imun sunt sărurile de aur, minocilina, amiodarona, nitrofurantoina, metotrexatul, paclitaxel.

Epidemiologie:

Nerecunoașterea unei afectări pulmonare secundare medicamentelor poate induce morbiditate și mortalitate semnificative. Iată câteva exemple:

• Pneumonita la amiodaronă poate duce la deces în 10% din cazuri;
• Toxicitatea pulmonară dată de bleomicină este de 10%, cazurile sunt fatale în 1-2%;
• Fibroza pulmonară indusă de ciclofosfamidă are o mortalitate de aproape 50%;
• Aproximativ 7% din pacienții cu reacție de hipersensibilitate la metotrexat dezvoltă fibroză cronică și 8% mor prin insuficiență respiratorie progresivă;
• Fibroza pulmonară indusă de busulfan are o incidență de 4-5%, cu mortalitate între 50 și 80%;
• Citozin-arabinozidul folosit în tratamentul leucemiei provoacă edem pulmonar non-cardiogen la 13-20% din pacienți, cu o mortalitate între 2 și 50%.

Factori de risc pentru afectarea pulmonară indusă de medicamente:

• Vârsta: Vârstele extreme (copii mici și vârstnici) se asociază cu un risc crescut de toxicitate medicamentoasă. La bătrâni funcția excretorie renală este redusă, ficatul prezintă o perfuzie limitată (hipoperfuzie) și există modificări funcționale metabolice importante, toate acestea crescând susceptibilitatea de a dezvolta reacții adverse mai severe;
• Sexul: În profilaxia cu nitrofurantoin s-a observat o reacție pulmonară cronică ce a apărut după 8 luni până la 16 ani de la începerea tratamentului. Majoritatea celor afectați au fost vârstnici, în special femei. Totuși nu există date concludente în ceea ce privește sexul și riscul de a dezvolta boli pulmonare interstițiale în urma consumului de medicamente;
• Etnia: Leziuni alveolare acute, difuze au fost asociate cu bortezomib la populația din Japonia și la pacienții afro-americani cu pneumonită severă. Influențe etnice s-au observat și pentru leflunomide și tacrolimus;
• Doza: Pentru amiodaronă și bleomicină, doza constituie un factor de risc pentru dezvoltarea de boli pulmonare interstițiale;
• Oxigenul: Multe patologii care determină boli pulmonare interstițiale produc specii reactive de oxigen, rezultând stres oxidativ. Perturbarea balanței oxidanți/antioxidanți este implicată în patogenia sindromului de detresă respiratorie acută și în injuria pulmonară acută. Amiodarona lezează parenchimul pulmonar prin transfer de electroni către molecula de oxigen;
• Interacțiuni medicamentoase: Coadministrarea de cisplatin și bleomicină crește riscul ca bleomicina să inducă afectare pulmonară interstițială;
• Iradierea: Radioterapia crește toxicitatea pulmonară a bleomicinei;
• Afecțiuni preexistente (comorbidități): pacienți cu artrită reumatoidă tratați cu leflunomide au dezvoltat boală pulmonară interstițială de novo sau forme agravate.

Manifestări clinice și explorări paraclinice:

Reacția pulmonară la medicamente poate îmbrăca aspecte și severități foarte diferite, corespunzător substratului histologic al reacției pulmonare la medicamente. Nu există o corelație clară între un anume medicament și un anumit tip de răspuns pulmonar. Reacțiile medicamentoase pot îmbrăca aspectul de:

• Pneumopatie interstițială similară celor idiopatice (cu substrat histologic variabil: UIP, NSIP, DIP, bronșiolită);
• Edem pulmonar non-cardiogen;
• Pneumonită eozinofilică;
• Pneumonită criptogenică în organizare;
• Pneumonită de hipersensibilitate;
• Hemoragie alveolară;
• Granulomatoză pulmonară;
• Proteinoză alveolară;
• Granulomatoză eozinofilică cu poliangeită (sindrom Churg-Strauss);
• Pneumonită lipoidică;
• Noduli pulmonari.

Timpul de la începerea administrării unui medicament până la apariția simptomelor de pneumopatia interstițială difuză indusă medicamentos poate fi de câteva zile pâna la câțiva ani și este imprevizibil. Simptomele pot apărea progresiv, cu febră izolată și dezvoltarea insidioasă a simptomelor respiratorii, sau brusc, cum se întâmplă adesea la metotrexat. Simptomele includ dispnee accentuată progresiv, tuse seacă, febră înaltă și uneori un rash. Severitatea poate varia de la simptome discrete însoțite de câteva opacități pulmonare imprecis delimitate până la procese de condensare extensive însoțite de insuficiență respiratorie.

HRCT poate evidenția modificări foarte variate și nespecifice, corespunzătoare substratului histologic. Astfel, pot apărea infiltrate pulmonare, zone de sticlă mată, noduli, opacități reticulare, fibroză, care pot induce în eroare clinicianul.

Modificări histopatologice posibile:

În pneumonita indusă medicamentos se poate întâlni orice pattern histologic întâlnit în celelalte pneumopatii interstițial specifice: NSIP, UIP, pneumonită descuamativă, pneumonită în organizare, bronșiolită obliterantă, pneumonită eozinofilică, granulomatoză, vasculită, injurie alveolară difuză (diffuse alveolar damage-DAD).

Lavajul bronho-alveolar este valoros mai ales pentru a exclude alte cauze de infiltrate pulmonare, mai ales o infecție sau o carcinomatoză. Cel mai frecvent în toxicitatea medicamentoasă se întâlnesc: alveolită limfocitară, pură sau cu creșteri de eozinofile și neutrofile. În alveolita dată de amiodaronă se pot întâlni creșterea subtipului limfocitar CD8 și macrofage 'spumoase”. Particule birefringente pot apărea în LBA la expunerea la metotrexat sau talc.

Diagnostic:

Având în vedere marea variabilitate de manifestare și posibilitatea de confuzie cu alte cauze de pneumopatii interstițiale difuze, ca și cu alte maladii care induc simptome respiratorii, diagnosticul pneumonitelor induse de medicamente este un diagnostic de excludere.

Au fost formulate următoarele criterii pentru diagnosticul pneumopatiei interstițiale difuze medicamentoase:

• Identificarea medicamentului incriminat, doza și durata de administrare;
• Excluderea altor afectări pulmonare primitive sau secundare;
• Relație temporală între administrarea medicamentului și simptome;
• Remisiunea simptomelor după întreruperea medicamentului;
• Reapariția simptomelor la re-administrarea medicamentului (nerecomandat);
• Reacție caracteristică la un anumit medicament;
• Cuantificarea unui nivel anormal de medicament (pentru supradoze);
• Gradul de certitudine a reacției la medicament (cauzală, probabilă sau posibilă).

Evoluție și prognostic:

Identificarea medicamentului ca agent cauzator al pneumonitei și întreruperea lui poate fi singurul tratament necesar, cu remisiunea de cele mai multe ori completă. Uneori, chiar după întreruperea drogului, leziunea pulmonară, dacã a fost severă, poate fi ireversibilă. În evoluție pot apărea complicații precum fibroza pulmonară sau insuficiența respiratorie ce necesită ventilație mecanică. Mortalitatea în toxicitatea pulmonară acută indusă de amiodaronă este de aproximativ 40-50% în ciuda întreruperii amiodaronei și administrării de corticoterapie. Mortalitatea în boala pulmonară indusă de metotrexat este de aproximativ 15%.

Tratament:

Prima măsură este întreruperea imediată a medicamentului cauzal și tratamentul simptomelor. Fenomenele acute se remit în 24-48 de ore, manifestările cronice se pot remite în timp mai lung; uneori pot rezulta modificări ireversibile fibrozante. În cazurile severe poate fi necesară internarea în spital și tratamentul corticoid sistemic în doze mari. Tratamentul corticoid sistemic pe perioadă scurtă (câteva săptămâni) poate fi util pentru ameliorarea simptomelor și reversia modificărilor patologice. Monitorizarea constă în reevaluare clinică, funcțională (DLCO) și radiografică după o lună, apoi la 3-6 luni.