Profilul reacțiilor adverse ale medicamentelor fluorurate și posibila asemănare cu efectele PFAS

Un studiu pilot publicat de Universitatea din Birmingham a investigat dacă medicamentele fluorurate aprobate clinic ar putea prezenta modele de reacții adverse similare cu cele ale substanțelor per- și polifluoroalchilice (PFAS), cunoscute pentru toxicitatea lor și pentru persistența în mediu și în organismul uman.
PFAS sunt substanțe sintetice utilizate din anii 1940 în produse industriale și de consum. Acestea sunt greu de eliminat din organism, se bioacumulează și sunt asociate cu cancere renale, testiculare și tiroidiene, tulburări hepatice, probleme tiroidiene, anomalii congenitale și efecte neurotoxice. Din cauza structurii lor chimice stabile, preocupările privind siguranța s-au extins și asupra medicamentelor fluorurate, chiar dacă acestea diferă structural de PFAS clasice.

Despre studiu

Obiective

• Investigarea unei posibile legături între medicamentele fluorurate și reacții adverse similare celor induse de PFAS.
• Analiza proprietăților farmacologice și chimice ale acestor medicamente în raport cu reacțiile adverse observate.

Metodologie

Dintr-o listă de 360 de medicamente fluorurate aprobate, au fost selectate 13 pe baza unor criterii stricte. Acestea includ: celecoxib, fluoxetină, lansoprazol, leflunomid, fluocinolon, fluticazonă, nebivolol etc.

• Datele privind reacțiile adverse suspectate (RAS) au fost extrase din baza MHRA Yellow Card între ianuarie 2019 și mai 2024.
• Datele de prescriere (Rx) au fost obținute din OpenPrescribing și NHS Business Services Authority.
• Au fost analizate proprietățile chimice, farmacocinetice și farmacodinamice, inclusiv potențialul de penetrare a barierei hemato-encefalice (BBB).
• Comparații au fost făcute și cu medicamente similare care conțin mai puțini sau deloc atomi de fluor.

Rezultate

Conținutul de fluor și structura medicamentelor

Sitagliptin și flecainid au avut cei mai mulți atomi de fluor (n=6). Majoritatea medicamentelor conțineau gruparea trifluorometil (CF₃), comună și în PFAS. Nu s-a identificat o corelație între numărul atomilor de fluor și rata RAS.

Proprietăți farmacocinetice și farmacodinamice

• Fluoxetina și leflunomid au prezentat o capacitate crescută de a traversa bariera hemato-encefalică.
• Fluoxetina a fost cel mai lipofilic medicament (cLogP = 4,57).
• Travoprost a avut cea mai scăzută eficiență farmacologică (LLE = 0,4).
• Leflunomid are o durată lungă de înjumătățire (2 săptămâni), crescând riscul de bioacumulare.

Afinitatea pentru ținte biologice

Celecoxib și fluoxetina au prezentat cele mai multe interacțiuni farmacologice off-target (n=12, respectiv 13). Pentru celelalte medicamente, concentrația plasmatică maximă nu era suficientă pentru a afecta aceste ținte în mod semnificativ.

Reacții adverse suspectate (RAS)

• Lansoprazol a fost cel mai prescris medicament (peste 315 milioane de rețete), dar cu rata RAS cea mai scăzută (14,1 RAS/1.000.000 rețete).
• Leflunomid a avut cea mai mare rată RAS (343 RAS/1.000.000 rețete), în special în afecțiuni hepatobiliare, nervoase, renale și neoplazice.
• Fluocinolon a avut cea mai mare rată de RAS psihiatrice (25.3 RAS/1.000.000), în special anxietate, posibil din cauza administrării intravitreene.

Compararea cu medicamente non-fluorurate

În majoritatea cazurilor, medicamentele non-fluorurate (ex: omeprazol, triamcinolon) au avut rate RAS comparabile sau mai mari față de cele fluorurate, sugerând că fluorurarea nu este un predictor independent al riscului RAS.

Interpretare

Rezultatele nu susțin ipoteza că medicamentele fluorurate reproduc profilul toxicologic al PFAS. Nu s-a observat nicio corelație clară între tipul sau numărul atomilor de fluor și frecvența sau tipul reacțiilor adverse suspectate. În schimb, profilul RAS pare influențat de:

• clasa farmacologică;
• mecanismul de acțiune;
• proprietățile farmacocinetice (ex: timp de înjumătățire, clearance renal, interacțiuni cu proteine țintă);
• factorii demografici (ex: sex, vârstă, boala de bază);
• factori de confuzie specifici, cum ar fi teratogenicitatea leflunomidului sau efectele imunomodulatoare.

Concluzie

Studiul sugerează că fluorurarea medicamentelor nu este, în sine, un factor de risc major pentru reacții adverse de tip PFAS. Deși unele medicamente fluorurate au prezentat reacții adverse suspectate similare cu cele asociate PFAS, nu s-a identificat o relație cauzală cu structura chimică bazată pe fluor. Factorii farmaceutici și clinici individuali par a fi determinanți principali în apariția reacțiilor adverse suspectate. Rezultatele subliniază importanța evaluării fiecărui medicament în funcție de întregul său profil farmacologic și nu doar pe baza conținutului de fluor.