Sindromul Opitz G/BBB

Sindromul Opitz G/BBB este o afecțiune genetică ce grupează numeroase malformații situate de-a lungul axului de simetrie vertical al corpului. Se caracterizează prin hipertelorism (poziționarea spre exterior a ochilor), defecte ale tractului digestiv și respirator superioare (esofag, laringe), hipospadias (anomalie de deschidere a uretrei) și alte tipuri de malformații, cu prezentare variabilă. Există două tipuri de sindrom Opitz, care se transmit și se moștenesc în mod diferit, dar nu pot fi diferențiate după tabloul clinic.

Cele două modalități de transmitere a sindromului Opitz sunt:

• Legat de cromozomul X
• Autozomal dominant, legat de o mutație pe cromozomul 22 (încadrat în sindromul de deleție 22q11.2)

Sindromul Opitz afectează în principal sexul masculin. Se estimează că prevalența bolii legate de cromozomul X (numărul de cazuri într-un moment dat) este de 1 la 50.000-100.000 persoane. Deoarece modalitatea de transmitere autozomal dominantă este încadrată într-un sindrom mai mare, nu se cunoaște exact incidența acestei boli; per total, sindroamele de deleție 22q11.2 au o prevalență de 1 la 4.000 de indivizi.

În 1967, Dr. Opitz a descris două boli cu tablou clinic similar, pe care le-a numit sindromul G și sindromul BBB, după inițialele primelor familii afectate pe care le-a examinat. Abia în 1995 s-a demonstrat că cele două afecțiuni fac parte din același sindrom. Manifestările clinice ale celor două tipuri de sindrom sunt foarte asemănătoare, cu foarte puține nuanțe care să le diferențieze. De exemplu, modalitatea de transmitere legată de X se prezintă frecvent cu despicătură labială, cu sau fără despicătură palatină, pe când cea autozomal dominantă are mult mai frecvent doar dehiscența palatină. Printre manifestări se pot număra și: disabilitate intelectuală ușoară (50% din pacienți), defecte ale țesutului care unește cele două emisfere cerebrale, anomalii faciale diverse, anus imperforat.

Diagnosticul sindromului Opitz este în principal clinic, suspicionat la băieții care prezintă hipertelorism asociat cu alte malformații caracteristice. Investigațiile genetice sunt dificil de realizat datorită porțiunii minuscule de ADN care este afectată în cazul sindromului autozomal. Ocazional, pot fi evidențiate defectele genetice de pe cromozomului X, dar tehnicile sunt mai mult rezervate cercetării.

Fiind o afecțiune genetică, sindromul Opitz nu poate fi vindecat, deoarece cauza sa nu poate fi corectată. Tratamentul principal implică multiple intervenții chirurgicale pentru corectarea defectelor structurale. Prognosticul depinde de severitatea afectării (care este foarte variabilă între indivizi și chiar în cadrul unei familii afectate) și calitatea serviciilor medicale și poate fi foarte bun. [1, 2]

Cauze și factori de risc

Cromozomii sunt modalitatea de condensare a materialului genetic (ADN) în celulele organismului, atunci când acestea se divid. Oamenii au 44 de cromozomi autozomali și 2 cromozomi sexuali (XX femeile și XY bărbații) în toate celulele corpului lor (cu excepția celor sexuale, care au jumătate din numărul de cromozomi). Materialul genetic conține informații despre structura și funcționalitatea organismului. Acest lucru se realizează prin codificarea datelor care produc numeroase proteine. Acestea oferă corpului uman caracteristicile aparte (de pildă, culoarea ochilor) și joacă numeroase rolului în organism (intră în structura membranelor celulare, sunt enzime, hormoni, transmițători, etc). Un defect genetic determină alterarea producției proteice, afectând una sau mai multe proteine. Poate fi vorba despre lipsa lor, producerea unei cantități mici sau, din contră, o supraproducție.

Sindromul Opitz are drept substrat genetic una din două mutații:

• Mutația genei MID1 de pe cromozomul X.
• Deleția unui segment de pe cromozomul 22 (22q11.2); încă nu se cunoaște gena din acel locus.

În sindromul Opitz legat de X, tabloul clinic este, de obicei, explicat de mutația genei MID1, responsabilă de producerea unei proteine numită midină. Împreună cu alte proteine, midina contribuie la modularea distrucței intracelulare a microtubulilor, componente structurale ale celulelor. Atunci când midina nu funcționează corect, enzima pe care aceasta o distruge se acumulează în celulă, împreună cu proteina ne-funcțională, iar asamblarea microtubulilor este compromisă. Rezultatul este alterarea diviziunii celulare. Studiile genetice arată că este posibil ca, pe lângă implicarea genei MID1, să existe și alte gene care contribuie la apariția sindromului; aceasta ar explica de ce mutațiile la acest nivel nu sunt detectabile la toți pacienții.

În această situație, sindromul Opitz legat de X este, cel mai frecvent, transmis de o mamă care purta mutația pe unul din cromozomii săi X, la un fiu (care a moștenit acest cromozom afectat de la ea și un cromozom Y de la tată). Femeile dezvoltă mai rar sindromul Opitz, deoarece ar trebui să moștenească câte un cromozom X cu mutația de la fiecare părinte (situație foarte rară); în schimb, cele care moștenesc gena, devin purtătoare la rândul lor. Statusul de purtător se asociază foarte rar cu vreun simptom, și dacă acestea există, sunt mult atenuate.

Sindromul Opitz autozomal dominant este provocat de deleția unui segment al cromozomului 22 – brațul q, porțiunea 11.2. Cel mai des, această mutație este una de novo, ceea ce înseamnă că nu este moștenită de la unul din părinți, ci s-a dezvoltat direct în celula sexuală sau în timpul formării embrionului. Doar 7% din persoanele cu sindrom Opitz de acest tip au moștenit defectul genetic de la unul dintre părinți. Transmiterea dominantă înseamnă că este suficient ca unul dintre cromozomii 22 moșteniți de la fiecare părinte să fie afectat, pentru ca boala să se manifeste, indiferent de sex. Nu se cunosc genele alterate care ar fi responsabile pentru tabloul clinic. [3, 4]

Semne și simptome

Sindromul Opitz este o afecțiune cu manifestări clinice heterogene între diferitele familii afectate, dar și în cadrul aceleiași familii. Majoritatea persoanelor afectate prezintă doar unele din semnele și simptomele legate de această afecțiune, dar afectarea a multiple organe și sisteme este posibilă.

Principalele semne și simptome comune celor două tipuri de sindrom Opitz sunt:

• Hipertelorismul (91%) – mărirea distanței dintre globii oculari, semn care ridică suspiciunea diagnostică, în majoritatea cazurilor
• Hipospadiasul (93%) – deschiderea meatului urinar pe fața inferioară (ventrală) a penisului
• Disfagie (81%) – înghițire cu dificultate, se datorează malformațiilor faringiene, laringiene, esofagiene
• Retard al dezvoltării motorii sau cognitive (43%) – copii nu ating la timp pragurile normale vârstei (de exemplu statul în șezut, mersul în picioare, vorbirea)
• Scizură labială, palatină sau labio-palatină (32%) – lipsa de sutură a structurilor orale simetrice, pe linia mediană (buzele, cerul gurii)
• Altele: malformații cardiace, agenezia corpului calos, anus imperforat, testicule necoborâte [3]

Diagnostic

Clinic

Diagnosticul sindromul Opitz se realizează în principal pe baza aspectului clinic, care poate fi sugestiv din primele luni de viață. Diagnosticul de certitudine este pus de către un genetician, care poate examina cu atenție copilul și rudele sale apropiate, în special dacă există alte cazuri evidente în familie.

În cazul afecțiunii legată de X, diagnosticul este suspectat la un pacient de sex masculin care prezintă hipertelorism, hipospadias și anomalii laringo-eso-traheale. Faciesul unui astfel de copil poate fi sugestiv, asociind, pe lângă anomaliile oculare, o frunte proeminentă, microcefalie, urechi jos implantate, anteversia narinelor, defecte ale buzelor și oaselor palatine. Peste o treime din cazuri asociază deficiențe neurologice și un deficit intelectual, de obicei ușor.

Femeile purtătoare manifestă foarte rar simptome; în acest caz, mai frecvent este hipotelorismul, fără alte semne clinice. Diagnosticul este ușurat de prezența antecedentelor familiale.

Deleția 22q.11.2 este cauza pentru mai multe sindroame genetice, incluzând sindromul DiGeorge și sindromul velocardiofacial. Deoarece face parte dintr-o categorie vastă de boli similare, sindromul Opitz autozomal dominant trebuie suspectat și în prezența:

• Anomaliilor cardiace
• Anomaliilor oaselor palatine și mai ales a insuficienței velofaringiene
• Hipocalcemiei
• Dificultăților de învățare, în special în privința abilităților non-verbale
• Faciesului specific, incluzând hipertelorism, asimetrie facială când copilul plânge, anomalii auriculare, ale pleoapelor
• Deficienței imunitare 

După diagnosticul inițial al sindromului, este necesară examinarea minuțioasă și multidisciplinară a unui pacient cu sindrom Opitz, pentru a determina severitatea bolii. Se urmăresc:

• Istoricul personal fiziologic, în special măsurătorile staturo-ponderale și evoluția achizițiilor motorii și de limbaj; antecedentele patologice
• Evaluarea completă a tractului genitourinar pentru alte anomalii și consult chirurgical în privința hipospadiasului
• Decelarea posibilelor malformații cardiace prin ecocardiografie
• Evaluarea de către oftalmolog și corecția eventualelor defecte de acuitate vizuală sau a strabismului
• În prezența dificultăților la supt, se recomandă laringoscopia, eventual o radiografie toracică
• Evaluarea de către chirurg a defectelor labio-palatine
• Evaluarea funcției cognitive și a simptomelor psihiatrice [4, 5]

Paraclinic

Teste genetice
Deși diagnoticul sindromului Opitz se realizează în principal clinic, diagnosticul de certitudine este reprezentat de demonstrarea mutațiilor ADN cauzale. Aceste investigații nu sunt disponibile întotdeauna, sunt dificil de realizat și cu rezultate modeste. Pentru a evidenția mutația de la nivelul genei MID1 de pe cromozomul X, se poate realiza analiza secvențială a segmentului genic afectat. Această metodă oferă rezultatele cele mai bune în cazul pacienților cu boala confirmată în familie; chiar și în acest caz, doar la 50% din acești pacienți este evidențiat defectul genetic. Dacă rezultatul este neconcludent, se poate apela la analiza delețiilor și duplicațiilor de pe gena MID1.
În cazul pacienților al căror defect genetic se află pe cromozomul 22, este indicată evaluarea prin metoda hibridizării flurescente in situ (FISH). Aceasta detectează o deleție în circa 95% din cazuri. [4, 5]

Diagnosticul antenatal
Sindromul Opitz nu este inclus în testele de screening uzuale, iar diagnosticul său antenatal este dificil de efectuat. În cazul în care mama se știe purtătoare a mutației genei MID1 sau sindromul Opitz autozomal dominant are agregare într-o familie, testele de genetică moleculară pot fi aplicate mostrelor fetale recoltate prin biopsie de vilozități coriale sau amniocenteză. Uneori, prezența malformațiilor fetale la ecografie (precum malformațiile cardiace sau defectele palatine) pot indica evaluarea genetică pentru deleția 22q11.2. [4, 5]

Tratament

Fiind o afecțiune genetică, nu există terapie curativă pentru sindromul Opitz. De obicei, este necesară implicarea mai multor specialiști pentru a corecta malformațiile asociate în cadrul acestui sindrom.
În funcție de severitatea afectărilor, intervențiile chirurgicale necesare pot include:

• Intervenție precoce pentru anus imperforat
• Corectarea hipospadiasului
• Corectarea malformațiilor cardiace
• Repararea defectului labio-palatin
• Traheostomie poate fi necesară inițial, până se asigură patența căii aeriene

Pacienții cu sindrom Opitz G/BBB pot necesita o formă de educație specializată, pentru a stimula dezvoltarea psiho-afectivă și intelectuală. Se pot asocia simptome psihiatrice precum boli din spectrul autismului, anxietate, deficit de atenție, care necesită tratament de specialitate. În cadrul sindromului de deleție 22q11.2, circa 20% din pacienți asociază schizofrenia, cu debut la vârsta adultă. [4, 5]

Prognostic

Prognosticul pacienților cu sindrom Opitz G/BBB depinde în mare măsură de organele și sistemele afectate, întrucât este o boală cu manifestări heterogene. Malformațiile cardiace severe și cele eso-traheale poartă un prognostic mai rezervat. Pacienții evaluați minuțios, cât mai precoce și tratați corespunzător pot avea o durată a vieții asemănătoare cu cea a populației generale. [3]