Sindromul Proteus - Boala Omului Elefant

Sindromul Proteus sau Boala Omului Elefant, cunoscut si sub numele de sindromul Wiedemann (denumit astfel dupa medicul pediatru german Hans-Rudolf Wiedemann) este o tulburare rara, complexa, cu implicare multi-sistemica si cu o mare variabilitate clinica. [1]

Denumirea sindromului provine de la zeul grec al marii, Proteus, care putea sa isi schimbe forma. [5]

Joseph Merrick, celebrul „om – elefant” (studiat de Treves in anii 1800), despre care s-a crezut mult timp ca fiind un caz de neurofibromatoza, se considera in prezent, analizand retrospectiv, ca ar fi avut, de fapt, sindromul Proteus.

Aceasta tulburare este caracterizata prin diverse leziuni cutanate si subcutanate, incluzand malformatii vasculare, lipoame, hiperpigmentare si mai multe tipuri de nevi. Unul dintre aspectele patognomonice ale bolii este gigantismul partial cu o conformatie neobisnuita a corpului si cu supracresterea digitala sau a membrelor, adesea fiind prezenta si ingrosarea cerebriforma a plantelor. [1] Deoarece leziunile cutanate tind sa apara in timp, diagnosticul poate fi intarziat pana in perioada de sugar mare, copil sau chiar adult. Complicatiile care pun cele mai mari probleme sunt cele ortopedice, dar si cele vasculare contribuie la cresterea morbiditatii in randul pacientilor. De asemenea, stigmatizarea sociala prin prisma desfigurarii severe constituie un aspect deosebit de important in abordarea acestei boli.

Epidemiologie

Sindromul Proteus reprezinta o tulburare deosebit de rara, pana acum fiind raportate 500 de cazuri in intreaga lume.

Nu se cunosc pana in prezent diferente privind rasa sau etnia, insa cert este ca boala afecteaza de doua ori mai frecvent sexul masculin si de asemenea, riscul de a dezvolta tromboza este mult mai mare la pacientii baieti.

Mecanism genetic

Pentru multa vreme genetica sindromului Proteus a ramas necunoscuta. Au fost emise mai multe teorii, insa mutatia genetica responsabila de aparitia bolii a fost descoperita abia in anul 2011 de catre un grup de cercetatori britanici de la NHGRI (National Human Genome Research Institute), rezultatele fiind publicate pe 27 iulie 2011 in „The New England Journal of Medicine”. Acestia au relevat faptul ca trascrierea gresita a unei singure litere in codul genetic determina mutatia in gena AKT1, cea activeaza cresterea tisulara anormala caracteristica sindromului Proteus. Spre deosebire de alte mutatii responsabile de aparitia unor boli ereditare, varianta genica ce determina aceasta tulburare apare in timpul dezvoltarii embrionare. Severitatea bolii depinde de momentul in care eroarea genetica apare intr-o singura celula pe parcursul dezvoltarii embrionare; doar celulele care descind din celula purtatoare a mutatiei AKT1 vor manifesta caracteristicile bolii, astfel indivizii afectati prezentand atat celule normale, cat si celule afectate (mozaicism). [2, 3]

Aceasta mutatie altereaza capacitatea celulelor a-si regla cresterea, determinand ca unele parti ale corpului sa atinga dimensiuni anormale, uneori chiar enorme, in timp ce alte parti au dimensiuni normale. Supracresterea se accentueaza odata cu inaintarea in varsta si mareste susceptibilitatea de a dezvolta tumori.

In cadrul studiului efectuat de NHGRI au fost examinati 20 de pacienti diagnosticati clinic cu sindromul Proteus, mutatia genetica regasindu-se la 17 dintre acestia (90%). In ceea ce priveste ceilalti 3 indivizi care aparent nu au prezentat mutatia (10%) exista doua explicatii: fie prezinta nivele foarte joase ale acesteia, fie aceasta mutatie se gaseste in alta parte decat in tesuturile prelevate pentru biopsie. Pe de alta parte insa, mutatia nu a fost gasita la niciunul dintre cei 400 de pacienti sanatosi alesi in mod aleator pentru un studiu comparativ. [2]

Mutatia genetica AKT1 este de fapt o oncogena, iar varianta responsabila de aparitia sindromului Proteus este parte a unei cascade de mutatii care promoveaza metastazarea. Variante ale AKT1 au fost detectate in 2% din biopsiile realizate din tesuturi maligne.

In ceea ce priveste cancerele, AKT1 se dezvolta ca parte a unor evenimente de mutatii in lant, ce apar intr-un numar limitat de celule ale unui singur organ. In sindromul Proteus, deoarece mutatia apare in perioada dezvoltarii embrionare, mai multe tesuturi ale organismului sunt afectate de aceasta, desi nu toate prezinta supracrestere. Potrivit cercetatorilor, persoanele afectate nu ar putea supravietui daca aceasta eroare ar fi prezenta in toate celulele organismului.

S-a demonstrat ca mutatia AKT1 modifica activitatea de promovare a cresterii celulare a proteinei AKT, descoperindu-se ca celulele pacientilor cu sindrom Proteus prezentau activitate AKT crescuta in momente in care la pacientii sanatosi AKT era inactiva. Mutatia actioneaza ca un catalizator al cresterii celulare, dar numai in anumite parti ale organismului. [3]

Cercetarile au demonstrat nevoia de a diagnostica sindromul Proteus pe baza biopsiilor tisulare si nu pe baza analizei sangelui, deoarece mutatia este prezenta inconstant la nivelul leucocitelor utilizate in mod obisnuit pentru testarea genomului.

Rezultatele obtinute pana in prezent au incurajat ambitiile oamenilor de stiinta de la NHGRI de a testa genetic ramasitele lui John Merrick, „omul-elefant”, prezervate la Royal London Hospital, dupa moartea acestuia in 1890, la varsta de 27 de ani, pentru a confirma sau infirma suspiciunea actuala, si anume aceea ca ar fi suferit de sindromul Proteus.

Caracteristici clinice. Diagnostic

Daca in trecut diagnosticul sindromului Proteus era bazat doar pe observatia clinica a pacientilor ce prezentau caracteristici ale bolii, in prezent exista 3 criterii ce trebuie indeplinite pentru a putea stabili acest diagnostic si anume: [1]
• Leziunile urmaresc o distributie in mozaic sau un tipar
• Leziunile se dezvolta progresiv
• Tulburarea apare izolata (nu este ereditara)
Confirmarea diagnosticului necesita, de asemenea, prezenta unor manifestari grupate in urmatoarele categorii:
• Categoria A (criteriu obligatoriu) – Nev al tesutului conjunctiv
• Categoria B (2 criterii obligatorii)
o Nev epidermal
o Supracrestere disproportionata a uneia sau mai multe din urmatoarele: membre, degete, craniu, vertebre, meat auditiv extern, splina sau timus
o Chistadenoame ovariene bilaterale sau adenom monomorfic parotidian la un pacient mai tanar de 20 de ani
• Categoria C (toate criteriile obligatorii)
o Lipoame sau atrofie focala a tesutului adipos
o Malformatii venoase, capilare sau limfatice
o Caracteristici faciale incluzand dolicocefalie, fata prelunga, ptoza palpebrala, fante palpebrale orientate in jos, nas cu radacina aplatizata, gura permanent intredeschisa.
La nastere, asimetria membrelor, digitala sau supracresterea craniului pot ridica suspiciuni importante de diagnostic. [4] De obicei, supracresterea craniana si a membrelor implica atat tesutul moale cat si cel osos. Combinatia supracresterii cu atrofia focala poate determina o conformatie unica caracterizata prin elongarea toracelui, un gat deosebit de subtire si hipertrofia musculara a coapselor. Scolioza asociata cu cresterea anormala a vertebrelor se intalneste frecvent. Se pot intalni, de asemenea, hiperostoza craniana sau a canalului auditiv extern.
Malformatiile chistice pulmonare care determina emfizem pulmonar chistic si patologiile restrictive pulmonare secundare scoliozei severe sunt relativ obisnuite.
Organomegaliie sunt mai putin caracteristice bolii, dar ocazional pot aparea splenomegalie sau hipertrofia timusului.
Cele mai frecvente 6 tipuri de leziuni ale pielii care apar in cadrul bolii includ (in ordinea frecventei): lipoame, malformatii vasculare, nevi ai tesutului conjunctiv, nevi epidermali, lipohipoplazie partiala si hipoplazie dermala neregulata.
• Lipoamele pot fi bine delimitate dar de cele mai multe ori sunt invazive local, complicandu-se cu leziuni intra-abdominale sau intra-toracice de dimensiuni mari, punand probleme serioase de abordare.
• Leziunile vasculare pot include capilare, venule, limfatice sau combinatii ale acestora; tind sa creasca gradual in timp si, spre deosebire de hemangioamele capilare obisnuite observate in populatia generala, rar regreseaza. Uneori si hiperpigmentarea poate fi intalnita.
• Nevii tesutului conjunctiv sunt patognomonici si adesea au un contur cerebriform. Se gasesc cel mai frecvent la nivelul plantei, dar pot fi gasiti si in alte zone ale corpului.
• Nevii epidermali tind sa fie plati, cu o varietate destul de limitata.
Retardul mental sau dificultatile de invatare se intalnesc la 1 din 5 pacienti cu sindrom Proteus. Caracteristicile faciale care corespund in general unei dezvoltari mentale modeste includ occiput proeminent, ptoza palpebrala, fante palpebrale orientate in jos si o fata prelunga, ingusta. [1, 4]
Convulsiile apar la 10% din indivizii afectati.
Daca pana la publicarea cercetarilor legate de genetica sindromului Proteus diagnosticul se stabilea pe baza criteriile clinice coroborate bineinteles, cu explorarile imagistice (radiografii scheletale, CT, RMN), in prezent se doreste testarea genetica a tuturor pacientilor pentru identificarea mutatiei.
Odata cu realizarea acestui progres extraordinar, oamenii de stiinta de la NHGRI si-au indreptat obiectivele catre descoperirea unei terapii capabile sa inhibe activitatea exagerata a proteinei ATK, responsabila de supracresterea organismului la acesti pacienti, oferind acestora si familiilor noi sperante pentru viitor.

Diagnostic diferential

• Neurofibromatoza de tip 1
• Sindromul Klippel-Trenaunay-Weber
• Sindromul nevilor epidermali
• Lipomatoza encefalocraniocutanata
• Sindromul Maffucci/Boala Olliere [1, 5]

Tratament. Profilaxie

Obiectivele tratamentului sindromului Proteus includ identificarea prompta a aspectelor severe ale bolii si initierea tratamentului simptomatic si profilactic. [1]
• Hemihiperplazia
o Abordarile medicale sunt limitate si ar trebui indreptate in primul rand spre imbunatatirea contextului functional; se recomada adresarea catre chirurgul ortoped.
o Macrodactilia afecteaza activitatile de zi cu zi ale pacientilor (mersul, manevrarea diverselor obiecte, imbracatul, scrisul) accetuand dificultatile functionale.
• Scolioza
o Identificarea precoce a scoliozei si tratamentul non-chirurgical pot incetini substantial progresul acesteia.
• Macrosomia hemifaciala si macroglosia
o Pe langa aspectul cosmetic, acestea pun serioase probleme in ceea ce priveste malocluzia si masticatia.
o Se recomanda adresarea atat catre medicul stomatolog, cat si catre chirurgul BMF si plastician.
• Leziunile SNC
o Supracresterea corticala cu sau fara hidrocefalie necesita evaluarea si monitorizarea unui neurochirurg.
• Afectarea oculara
o Pentru evaluarea si corectarea strabismului sau a asimetriei orbitare se recomada adresarea catre medicul oftalmolog.
• Leziunile cutanate si malformatiile vasculare.
o Necesita evaluare periodica
o Tratamentul cu laser s-a dovedit a fi benefic in ceea ce priveste hemangioamele capilare, dar nu si petele „café au lait” sau hiperpigmentarea.
• Nevii epidermali
o Se trateaza cu succes prin excizie urmata de peeling cu fenol, laserterapie, crioterapie, keratoliza sau chiar injectarea intra-lezionala de steroizi.
• Tromboza
o Evaluarea hematologica periodica este obligatorie deoarece terapia agresiva anti-trombotica poate fi salvatoare de viata la pacientii cu risc de tromboza venoasa profunda si embolism.
• Leziunile interne
o Examinarile imagistice (CT, RMN) sunt obligatorii pentru detectarea unor leziuni interne care pot cauza probleme grave inainte chiar de a deveni simptomatice (in special lipoame mari intra-abdominale si intra-toracice).
• Retardul mental si dificultatile de invatare
o Familiile sunt indrumate catre o echipa formata din neurolog, psihiatru pediatru si psihoterapeut pediatru pentru abordarea atat a problemelor medicale cat si a obstacolelor majore determinate de stigmatizarea sociala.
• Sfatul genetic
o Un medic specializat pe consilierea genetica poate asigura pacientilor si familiilor acestora informatiile legate de diagnostic, dignosticul prenatal mecanismele genetice implicate, explorarile necesare, tratament, complicatii si profilaxie.

Morbiditate. Mortalitate

• Leziunile au fost identificate la 17% dintre pacienti la nastere. [1]
• Supracresterea tesutului moale si hemihiperplazia sunt printre cele mai importante complicatii medicale.
• Scolioza sau cifoscolioza poate fi severa si progresiva, ducand uneori la tulburari respiratorii importante.
• Supracresterea tesutului moale si a celui osos tind sa incetinesca odata cu instalarea pubertatii.
• Trasaturile faciale pot fi asociate nu numai cu crestere mandibulara sau maxilara asimetrica, dar si cu eruptie dentara prematura si malocluzie. [5]
• Afectarea oculara apare la 40% dintre pacienti. Aceasta poate include strabism si de asemenea chiste epibulbare.
• Leziunile cutanate si subcutanate pot fi invazive local, determinand atat dificultati functionale cat si legate de aspect.
• Malformatiile chistice pulmonare apar la aproximativ 10% din pacienti si sunt mai frecvente in randul femeilor tinere.
• Desi mai putin obisnuite, tulburarile renale sau ale vezicii urinare se pot intalni intr-o proportie de 10% la pacientii cu sindrom Proteus. Problemele genitourinare include hidronefroza, chiste renale, asimetria rinichilor sau a vezicii si diabet nefrogen.
• Riscul crescut de a dezvolta tromboza venoasa profunda sau embolism pulmonar contribuie la cresterea mortalitatii si morbiditatii in randul acestor pacienti.
• Retardul mental sau dificultatile de invatare ce apar la unii dintre pacienti in absenta sau prezenta malformatiilor SNC se asociaza cu un fenotip particular si cu prezenta convulsiilor. Spasmul infantil, in special sindromul Ohtahara, au fost descrise la unii dintre pacientii care asociau hemimegaloencefalie.

Prognostic

Desi pana in prezent nu sunt disponibile informatii clare legate de supravietuirea pe termen lung, complicatiile (malformatiile SNC, scolioza severa si progresiva, riscul trombotic, leziunile interne invazive) contribuie la cresterea riscului de moarte prematura la pacienti afectati. [1, 4]

Identificarea prompta a complicatiilor si a potentialelor probleme care pot surveni poate reduce semnificativ morbiditatea si mortalitatea.