Trigliceridele, implicate direct în formarea anevrismului aortic abdominal

Un studiu publicat în revista Circulation și condus de cercetători de la Michigan Medicine aduce dovezi clare că trigliceridele nu sunt doar markeri de risc cardiovascular, ci factori direct implicați în dezvoltarea, progresia și ruptura anevrismului aortic abdominal. Folosind modele murine și instrumente genetice, autorii identifică trigliceridele și metabolismul acestora ca ținte terapeutice esențiale pentru prevenirea acestei boli vasculare grave.
Anevrismele aortice abdominale sunt afecțiuni vasculare potențial letale, caracterizate prin dilatarea progresivă a aortei abdominale, cu risc de ruptură. Până în prezent, nu există tratament medicamentos eficient pentru prevenirea progresiei acestor leziuni. Hiperlipidemia este cunoscută ca factor de risc general pentru bolile cardiovasculare, dar rolul trigliceridelor în patogeneza anevrismelor a fost insuficient elucidat și considerat mai degrabă indirect.

Despre studiu

Modele experimentale și metode utilizate

Studiul a utilizat trei modele murine cu diferite grade de hipertrigliceridemie:

• Șoareci deficienți în Lpl – niveluri foarte crescute de trigliceride
• Șoareci deficienți în Apoa5 – creștere moderată a trigliceridelor
• Șoareci transgenici care exprimă APOC3 uman – niveluri extrem de ridicate de trigliceride

De asemenea, s-au folosit tehnici de randomizare mendeliană pentru a evalua relațiile cauzale între trigliceridele plasmatice, proteinele implicate în metabolismul lipidic (precum APOC3 și ANGPTL3) și riscul de anevrism. Analize suplimentare au inclus secvențiere ARN, Western blot pe celule musculare netede vasculare tratate cu palmitat și validări in vivo prin supraproducția locală de enzime cheie la nivelul aortei.

Mecanisme moleculare investigate

Rezultatele au evidențiat un rol critic al enzimei lisil oxidază (LOX) în menținerea integrității peretelui aortic. Trigliceridele crescute și acizii grași asociați, în special palmitatul, au afectat maturarea LOX și au redus activitatea acesteia, ceea ce a condus la slăbirea țesutului conjunctiv și progresia anevrismului. Prin supraexprimarea locală a LOX, efectele distructive ale hipertrigliceridemiei au fost blocate, confirmând mecanismul patogenic.

Intervenții terapeutice testate

Tratamentele clasice de scădere a lipidelor, cum este niacina, nu au redus suficient nivelurile de trigliceride pentru a preveni formarea anevrismelor. În schimb, o terapie experimentală cu oligonucleotide antisens care țintește ANGPTL3 (o proteină hepatică implicată în metabolismul grăsimilor) a avut efecte remarcabile:

• Reducerea trigliceridelor cu până la 50%
• Prevenirea formării și disecției anevrismelor

Tratamentul a fost eficient în mai multe modele murine, inclusiv la șoareci transgenici umani cu APOC3 și șoareci deficienți în Apoe.

Rezultate principale

Efecte dependente de nivelul trigliceridelor

Severitatea anevrismelor aortice a fost direct proporțională cu nivelul trigliceridelor:

• Creșteri moderate au accelerat formarea anevrismelor
• Nivelurile ridicate au dus la disecție și ruptură aortică

În modelul cu infuzie de angiotensină II, majoritatea șoarecilor Lpl-deficienți au decedat prin ruptură aortică, iar cei cu expresie ridicată de APOC3 au prezentat disecții severe.

Identificarea mecanismului molecular

Trigliceridele și palmitatul afectează activarea LOX, esențială pentru stabilitatea peretelui vascular. Inhibarea activității LOX a fost reversibilă prin exprimarea locală a enzimei, ceea ce a blocat efectele pro-anevrismale ale hipertrigliceridemiei.

Terapie cu potențial clinic

Oligonucleotidele antisens anti-ANGPTL3 au redus eficient progresia anevrismului, sugerând o nouă direcție terapeutică. Aceste date deschid perspectiva utilizării clinice a terapiei genice pentru prevenirea rupturii aortice la pacienți cu trigliceride crescute.

Implicații clinice și concluzii

Acest studiu aduce o schimbare fundamentală de paradigmă, arătând că hipertrigliceridemia nu este doar un marker de risc, ci un factor cauzal direct în formarea și progresia anevrismului aortic abdominal. Trigliceridele afectează stabilitatea peretelui vascular printr-un mecanism molecular clar, iar controlul acestora ar putea deveni o strategie terapeutică esențială în prevenția anevrismelor.

Rezultatele oferă speranță pentru dezvoltarea unor tratamente non-chirurgicale, în special în contextul în care pacienții cu risc crescut de anevrism au puține opțiuni terapeutice. Cercetătorii subliniază importanța evaluării trigliceridelor nu doar ca parte a riscului metabolic general, ci ca țintă terapeutică independentă în bolile vasculare.