Un nou studiu despre creier explică de ce unele dureri devin cronice

Un studiu realizat de cercetători de la Școala de Medicină a Universității Ebraice Hadassah și Centrul pentru Științe ale Creierului (ELSC) de la Universitatea Ebraică a investigat modificările excitabilității neuronilor proiecționali din cornul dorsal medular în condiții de durere acută versus cronică. Studiul, publicat în Science Advances, a urmărit să explice mecanismele neuronale care contribuie la tranziția de la hiperalgezie tranzitorie la durere cronică.
Durerea este o funcție vitală de protecție, guvernată de circuite neuronale capabile să detecteze și să reacționeze rapid la stimuli nocivi. Transmiterea semnalelor dureroase începe în neuronii nociceptivi periferici și ajunge la cornul dorsal al măduvei spinării sau al bulbului rahidian. Acolo, informația este procesată de interneuroni și apoi transmisă către centre superioare prin intermediul neuronilor proiecționali. În condiții patologice, excitabilitatea crescută a aferentelor primare și a interneuronilor contribuie la amplificarea semnalului nociceptiv.

Deși este bine documentat că această activare crescută determină hiperexcitabilitate globală în durerea cronică, mai puțin se știe despre cum răspund neuronii proiecționali în mod specific și diferențiat în durerea acută comparativ cu cea cronică.

Despre studiu

Obiective și metodologie

Autorii au investigat excitabilitatea intrinsecă a neuronilor proiecționali din laminae superficiale ale cornului dorsal medular, care proiectează către nucleul parabrahial – o regiune implicată în componentele afective ale durerii. Acești neuroni au fost marcați folosind virusuri retrograde injectate în nucleul parabrahial, iar înregistrările electrofiziologice de tip patch-clamp au fost efectuate pe secțiuni acute de trunchi cerebral.

Studiul a utilizat două modele murine de durere:

• Durere acută: fotokeratită indusă prin iradiere cu ultraviolete a corneei, care produce o hiperalgezie tranzitorie cu vârf la 2 zile și rezoluție completă la 4 zile.
• Durere cronică: leziune prin constricție cronică a nervului infraorbital, cu instalarea alodiniei mecanice și a durerii spontane între 2 și 4 săptămâni post-operator.

Evaluări principale

• Activarea neuronilor a fost evaluată prin expresia c-Fos.
• Excitabilitatea a fost analizată prin curbele frecvență–intensitate (f–I), latența până la primul potențial de acțiune, rezistența de intrare și alte proprietăți electrofiziologice.
• Mecanismele ionice implicate au fost investigate prin măsurarea curentului de potasiu de tip A (IA), izolat farmacologic și analizat în detaliu.
• Rezultatele au fost validate prin modelare computațională cu un model de tip point-neuron.

Rezultate

În durerea acută: scăderea excitabilității neuronilor proiecționali

În ziua 2 post-UV, când durerea și hiperalgezia atingeau un maxim, neuronii proiecționali medulari și-au redus semnificativ excitabilitatea:

• Scădere în numărul de potențiale de acțiune generate.
• Reducerea pantei curbei f–I (Placebo: 0,23 ± 0,01; UV: 0,20 ± 0,01; P = 0,0157).
• Creșterea latenței până la primul potențial (Placebo: 77,7 ± 3,6 ms; UV: 105,3 ± 5,6 ms; P < 0,001).
• Scăderea rezistenței de intrare și creșterea lățimii potențialului de acțiune.

După 7 zile, când simptomele se remiseseră, parametrii excitabilității reveniseră la valorile inițiale, demonstrând un mecanism reversibil și temporar.

Aceste modificări au fost corelate cu creșterea curentului de potasiu IA, fără modificarea amplitudinii sale, dar cu:

• O schimbare spre valori mai pozitive ale potențialului de inactivare (V1/2: de la –49,3 mV la –45,2 mV; P = 0,0405).
• Creșterea timpului de creștere și încetinirea decăderii componentei rapide a curentului IA.
• Creșterea încărcării totale IA (P = 0,0485).

Modelarea computațională a arătat că această schimbare în inactivarea IA este suficient pentru a reproduce scăderea excitabilității observate experimental.

În durerea cronică: creșterea excitabilității neuronilor proiecționali

În contrast, la 2–4 săptămâni post leziune nervoasă, neuronii proiecționali prezentau o excitabilitate crescută:

• Creștere în frecvența de descărcare și scădere a latenței.
• Creșterea rezistenței de intrare (Placebo: 0,54 GΩ; CCI-dION: 0,70 GΩ; P = 0,0204).
• Scăderea lățimii potențialului de acțiune (P = 0,0013).

Spre deosebire de modelul acut, nu au fost identificate modificări în proprietățile curentului IA.

Aceste modificări sugerează mecanisme distincte de creștere a excitabilității, posibil prin:

• Reducerea curentului de tip M (Kv7) sau a conductanțelor de tip leak.
• Scăderea capacitivității membranare, posibil prin reducerea dimensiunii neuronilor.

Concluzii

Acest studiu oferă dovezi convingătoare că excitabilitatea neuronilor proiecționali medulari este modulată în sens opus în durerea acută față de cea cronică. În durerea acută, are loc o scădere activă și reversibilă a excitabilității, printr-un mecanism dependent de curentul de potasiu IA, care ar putea reprezenta o strategie fiziologică de protecție împotriva cronicizării durerii.

Lipsa acestui mecanism în durerea cronică – sau chiar prezența unui fenomen invers – sugerează o dereglare a procesului homeostatic care reglează excitabilitatea neuronală, contribuind la sensibilizarea durabilă a sistemului nociceptiv.

Aceste rezultate deschid perspective importante pentru:

• înțelegerea mecanismelor de tranziție de la durerea acută la cea cronică,
• identificarea de ținte terapeutice moleculare, precum canalul Kv4 (generator al IA),
• și explicarea diferențelor de răspuns la durere între sexe (în studiul de față, femelele nu au prezentat hiperalgezie sau modificări ale excitabilității în modelul acut).

Implicații viitoare

Studiul subliniază importanța monitorizării modificărilor de excitabilitate la nivelul circuitelor de proiecție nociceptive și sugerează că modularea IA ar putea fi o strategie de prevenție a durerii cronice. De asemenea, confirmă rolul neuronilor proiecționali superficiali din cornul dorsal medular ca integratori critici ai informației nociceptive în durerea afectivă.