Sindromul Gilbert (sindromul Meulengracht)

Sindromul Gilbert denumit si sindromul Gilbert-Meulengracht este cea mai frecventa cauza ereditara de hiperbilirubinemie descoperita la 5-10% din populatie. O caracteristica majora este icterul, determinat de nivelul ridicat al bilirubinei neconjugate in singe.

Etiologia acestei hiperbilirubinemii este activitatea redusa a enzimei glucoroniltransferazei, care realizeaza conjugarea bilirubinei si a altor citeva molecule lipofile. Conjugarea transforma bilirubina intr-o molecula hidrosolubila care poate fi excretata in bila si duoden. (1)

Sindromul Gilbert este o conditie benigna, familiala, mostenita in model autosomal recesiv si caracterizata de icter intermitent in absenta hemolizei sau a unei boli hepatice. Cunoscut si sub termenul de disfunctie hepatica constitutionala sau icter nonhemolitic familial, sindromul Gilbert este forma cea mai usoara a hiperbilirubinemiei nonhemolitice, neconjugate, ereditare. (1) (2)

Prin definitie, nivelul bilirubinei in sindromul Gilbert este sub 6 mg/dl, desi majoritatea pacientilor prezinta valori chiar sub 3 mg/dl. Sunt observate variatii semnificative zilnice si sezoniere, iar la mai mult de o treime dintre pacienti, nivelul bilirubinei poate fi ocazional normal. (4) (3)

Sindromul poate fi diagnosticat prin anamneza si examen fizic si poate fi confirmat prin teste standard de singe. Investigatiile repetate si procedurile invazive nu sunt de obicei justificate pentru stabilirea diagnosticului.
Dupa stabilirea diagnosticului, cel mai important aspect al tratamentului este consilierea pacientului asupra naturii benigne a conditiei. Folosirea medicamentelor nu este justificata pentru acesti pacienti in practica clinica. (5) (9)

Sinteza bilirubinei

Bilirubina este prezenta in mod normal in singe in cantitati mici. Este un produs secundar al metabolizarii hemoglobinei din eritrocitele imbatrinite, fiind de obicei transformata de catre ficat intr-o forma care poate fi excretata de corp in scaun. Anomaliile acestui proces pot determina hiperbilirubinemie. (6)

Mecanism fiziopatologic

Sindromul Gilbert este un efect fenotipic caracterizat de icter usor datorat cresterii bilirubinei neconjugate, aparute prin diferitele variante genotipice ale genei pentru enzima responsabila de transformarea bilirubinei neconjugate la forma conjugata.

Sindromul este caracterizat de o reducere cu 80% a activitatii de glucoronidare a enzimei uridine-difosfat-glucoronosiltransferaza izoforma 1A1. Datorita efectelor sale asupra metabolizarii medicamentelor si a bilirubinei si a mostenirii genetice, sindromul Gilbert poate fi clasificat ca o eroare minora de metabolism. (10)

Deficitul enzimei glicuronil transferaza duce la eseterificare ineficienta a bilirubinei cu hiperbilirubinemie negonjugata. Reducerea conjugarii bilirubinei ca rezultat al activitatii reduse sau absente a enzimei este factor etiologic in citeva conditii cistigate cit si ereditare, cum este sindromul Crigler-Najjar tipul I si II si sindromul Gilbert.

Activitatea enzimei este modulata de diferiti hormoni. Excesul de hormoni tiroidieni si etinil estradiol, dar nu si alte contraceptive orale, inhiba glucoronidarea bilirubinei. Invers, combinatia dintre steroizii estrogenici si progestationali duce la cresterea activitatii enzimatice. (10)

Cercetatorii au descoperit ca sindromul poate coexista cu alte boli hepatice, cum este steatohepatita nonalcoolica. De aceea, hiperbilirubinemia neconjugata la pacientii cu aceste alte conditii se poate datora sindromului Gilbert si nu trebuie intotdeauna atribuita unei patologii hepatice. (3) (4)

Cauze si factori de risc

In sindromul Gilbert activitatea enzimei glucuronil transferaza este constant scazuta la aproximativ 30% din pacienti. Aceasta deficienta a fost atribuita unei mutatii a genei UGT-1TA. Enzima bilirubin -UGT, localizata mai ales in reticulul endoplasmatic al hepatocitelor, este responsabila de conjugarea bilirubinei la bilirubin monoglucoronid si diglucoronid. Este una din multele izoforme enzimatice ale UGT responsabile de conjugarea unor substraturi, incluzind carcinogenii, drogurile, hormonii si neurotransmitatorii.

Fiecare persoana afectata are doua copii ale genei anormale responsabile. Deoarece mai mult de jumatate dintre persoanele din populatia generala au cel putin o copie a genei, mostenirea a doua copii anormale (una de la mama si cealalta de la tata) nu este neobisnuita. interesant, persoanele cu doar o singura copie au nivele usor mai mari de bilirubina neconjugata dar nu au sindrom Gilbert. Din motive incomplet cunoscute, nu toti oamenii cu doua copii ale genelor anormale dezvolta sindrom Gilbert.

Sindromul Gilbert poate fi precipitat de deshidratare, regimul alimentar, menstruatii sau alte cauze de stres, cum sunt bolile intercurente sau efortul fizic viguros. Pacientii pot raporta disconfort abdominal vag si oboseala generalizata pentru care nu s-a descopera nici o cauza. Aceste episoade se remit tipic fara tratament curativ. (2)

Semne si simptome

Prevalenta sindromului Gilbert variaza considerabil in populatia lumii, in functie de criteriile de diagnostic folosite. Prevalenta estimata poate fi complicata si mai mult de studiile moleculare genetice ale polimorfismului genei. Sindromul este diagnosticat mai frecvent la baieti dupa pubertate decit la fete. Aparenta diferenta de sex a pacientilor se datoreaza productiei zilnice de bilirubina mai mica la femei decit la barbati. Raportul barbati:femei pentru aceasta conditie variaza de la 2:1 pina la 7:1.
Sindromul este diagnosticat de obicei la pubertate, posibil datorita inhibitiei glucuronidarii bilirubinei de catre hormonii steroizi endogeni. (1) (8)

Icterul

Sindromul Gilbert produce un nivel ridicat al bilirubinei neconjugate in singe fara consecinte severe de obicei. Icterul usor poate apare in conditii de stress, efort fizic, regim alimentar si infectii, altfel conditia este asimptomatica. S-a raportat contributia anomaliei la debutul accelerat al icterului neonatal, mai ales in prezenta unei hemolize crescute datorate deficitului de G6PD. Aceasta situatie poate fi in special periculoasa daca nu este tratata rapid, deoarece hiperbilirubinemia severa determina leziuni cerebrale ireversibile sub forma kernicterusului. (9)

Functia de detoxifiere hepatica

Enzimele deficiente in sindromul Gilbert (UGT1A1) sunt de asemenea responsabile de unele capacitati ale ficatului de a detoxifia anumite medicamente. De exemplu, sindromul este asociat cu diaree severa si neutropenie la pacientii tratati cu irinotecan, metabolizat de aceasta enzima. Desi paracetamolul nu este metabolizat de UGT1A1 este metabolizat de una din restul enzimelor de asemenea deficiente in cazul unor pacienti cu sindrom Gilbert. Astfel un subgrup de pacienti pot avea risc crescut de toxicitate la paracetamol. (9)

Efectele cardiovasculare

Analizele efectuate arata un risc scazut de boala arteriala coronariana la pacientii cu sindrom Gilbert. In mod special, persoanele cu nivele usor ridicate ale bilirubinei (1,1 mg/dl pina la 2,7 mg/dl) sunt la risc scazut de boala coronariana si cardiaca. Astfel boala aterosclerotica are o relatie inversa cu bilirubina serica. Acest efect a fost atribuit bilirubinei IXa, recunoscuta drept un antioxidant puternic. (8) (9)

Diagnostic

Hiperbilirubinemia este singura anomalie serica biochimica. Concentratia bilirubinei serice variaza de la 1-5 mg/dl. Sunt folosite pentru diagnostic doua teste teste de provocare: deprivarea calorica si administrarea de acid nicotinic. Totusi, valoarea diagnostica a acestor teste poate fi limitata de rezultate fals-pozitive si fals-negative.
A fost introdus si un test de polimerizare in lant (PCR) pentru a identifica mutatia genetica. (6)
O hemoleucograma completa incluzind numarul reticulocitelor si frotiul de singe periferic, este un test de screening util pentru a exclude hemoliza. Rar, la acesti pacienti au fost descoperite anomalii celulare similare porfiriei variegate, rezultind probabil din cresterea bilirubinei hepatocelulare.
Nivelul lactat dehidrogenazei serice (LDH) este ridicat la persoanele cu hemoliza dar normal la cele cu sindrom Gilbert.
A fost raportata o crestere a fosfatazei alcaline serice familiala la pacientii cu sindrom Gilbert. (1)

Testul la fenobarbital

Fenobarbitalul si alti inductori enzimatici vor normaliza nivelul de bilirubina plasmatica la pacientii cu sindrom Gilbert. Efectul se datoreaza mai ales eliminarii accelerate a bilirubinei prin activarea enzimei, dar si turnoverului redus al bilirubinei. Steroizii pot reduce de asemenea nivelul de bilirubina prin cresterea captarii hepatice si a depozitarii de bilirubina. (4) (5)

Testul cu crom radioactiv

Este folosit pentru a masura supravietuirea eritrocitelor. Aproape 60% din pacientii cu sindrom Gilbert au o hemoliza usoara sau complet compensata alaturi de o productie crescuta de hem hepatic. Astfel hiperbilirubinemia se poate dezvolta datorita eliminarii reduse sau a cresterii bilirubinei prin turnover eritroid sau a hemului hepatic. (3)

Testul de metabolizare a medicamentelor

La aproximativ 30% dintre pacientii cu hiperbilirubinemie neconjugata exista o eliminare scazuta din singe a bromosulfoftaleinei, indocianinei si a acizilor grasi liberi, sugerind o anomalie a captarii hepatice, transportului sau a ambelor. Metabolizarea tolburaminei este redusa de asemenea la persoanele cu sindrom Gilbert.
Eliminarea plasmatica a majoritatii medicamentelor care sufera glucuronidare (benzodiazepine) este neafectata. Fata de acetaminofen totusi pacientii cu sindrom Gilbert sunt un grup heterogen, unii prezentind metabolism normal iar altii o reducere marcata a glucuronidarii si cresterea oxidarii. (6) (7)

Diagnostic diferential

Desi diagnosticul este considerat inofensiv este important clinic datorita necesitatii diferentierii fata de afectiunile hematogene sau hepatice, care pot fi mult mai severe. (2)
Aceste conditii pot fi excluse prin citeva teste:
- hemoliza poate fi exclusa printr-o hemoleucograma completa, haptoglobina, lactic dehidrogenaza si absenta reticulocitozei
- hepatita virala poate fi exclusa prin testele negative de singe pentru virusurile hepatice
- colestaza poate fi exclusa prin absenta lactic dehidrogenazei, nivele scazute de bilirubina conjugata si ecografie a ductelor biliare
- sindromul Crigler-Najjar mai sever se identifica prin teste genetice
- sindromul Rotor si Dubin-Johnson, conditii rare autosomal recesive sunt caracterizate de bilirubina conjugata crescuta
- in sindromul Gilbert, daca nu sunt prezente alte afectiuni hepatice, enzimele hepatice TGP si TGO si albumina sunt normale. (3)

Tratament

Medicul trebuie sa informeze pacientul asupra caracterului benign si a prognosticului excelent ale bolii. In practica clinica aceste persoane nu necesita tratament medicamentos. Pacientul trebuie sa evite medicamentele care interactioneaza cu bilirubina: agentii sulfa, salicilatii, furosemidul, ampicilina si ceftriaxona. Nivelul bilirubinei in singe poate creste rapid in anumite cazuri: infectii, post alimentar, traumatism, febra.

Relevanta clinica a farmacogeneticii in sindromul Gilbet trebuie determinata. Desi glucuronidarea si excretia scazuta a anumitor medicamente a fost raportata, astfel de afectari nu au determinat evenimente clinice adverse iar riscul ramine probabil mai mult teoretic decit real. (1) (2)

Persoanele cu acest sindrom sunt mai succeptibile la reactiile toxice la chimicale si medicamente, ambele regasite in concentratii considerabile in produsele animale. Medicamentele metabolizate incet cuprind: acetaminofenul, mentolul, clofibratul si tolbutamida. Fluoridul din apele de gura, pastele de dinti pot determina icter.

Eliminarea hiperbilirubinemiei poate fi stimulata de modificarile alimentatiei. Evitarea completa a proteinelor animale, zaharurilor simple, alcoolului si a alimentelor inalt procesate reduce acumularea de toxine in ficat. Se recomanda folosirea dozelor mici de vitamina A, niacina, ulei de peste sau vitamina D.

Prelucrarea piinii, berii, vinului, brinzeturilor, mezelurilor si a tigarilor implica fermentare fungica, proces care creste expunerea la micotoxine cu toxicitate hepatica.

Plantele terapeutice care ajuta ficatul cuprind ridichea neagra, ciresele negre, morcovii, spanacul, papaia, castravetii. Suplimentarea metioninei sub forma S-adenozil-metionina poate fi de ajutor deoarece activeaza citeva cai de glucuronidare. Silimarina este benefica in majoritatea afectiunilor hepatice, la fel si plantele bazate pe enzime digestive proteolitice, acidul alfa lipoic, coenzima Q10, vitaminele complexului B, lactobacilus acidophilus si aminoacizii metionina si cisteina. (4)

Prognostic

Sindromul Gilbert este o conditie frecventa si benigna. Depozitele de bilirubina pot fi privite ca iesind din normalul biologic. Sindromul nu are nici o asociere patologica iar persoanele afectate pot avea o viata normala.

Au fost raportate simptome, legate sau nu de sindromul Gilbert, la un subgrup de persoane afectate incluzind: fatigabilitatea, dificultatea mentinerii atentiei, inapetenta, durere abdominala, scaderea in greutate, pruritul fara eruptii. Totusi, studiile nu au gasit nici un model clar al simptomelor adverse legate de nivelele ridicate ale bilirubinei neconjugate la adulti. Exista chiar controverse asupra clasificarii conditiei drept boala sau nu. Totusi, sindromul Gilbert a fost asociat cu riscul crescut de litiaza biliara. (6) (8)