Sindromul Patau (Trisomia 13)

Sindromul Patau numit și Trisomia 13 este o boală cromozomială asociată cu deficit mental sever și anomalii fizice cu diferite localizări. Indivizii cu trisomia 13 au în general anomalii grave ale cordului, creierului și măduvei spinării, ochi foarte puțin dezvoltați (microftalmie), degete supranumerare atât la mână cât și la picior și cheiloschizis sau palatoschizis (despicătură la nivelul buzei sau despicătură mai profundă ce cuprinde atât buza cât și palatul) și hipotonie musculară. Datorită prezenței tuturor acestor anomalii de organ care sunt severe și amenințătoare de viață, majoritatea copiilor cu trisomie 13 vor deceda în primele zile sau în primele săptămâni de viață. Numai 5-10% dintre cei născuți cu această boală cromozomială vor supraviețui 1 an sau puțin mai mult. [1]

Epidemiologie

Sindromul Patau are o incidență de aproximativ 1 caz la 8.000-12.000 de nou-născuți vii, fiind o boală genetică rară. Nu există diferențe semnificative cu privire la frecvența acestuia în funcție de rasă, sex sau regiuni geografice, însă s-a descoperit oa sociație evidentă dintre apariția sindromului Patau și vârsta maternă crescută. Tot cu nașterea la vârste mai avansate s-au asociat și alte boli autozomale precum sindromul Down (trisomia 21). Aneuploidia fătului (număr de cromozomi anormali) este cauzată de lipsa disjuncției cromozomilor (lipsa separării) în timpul meiozei la mamă.

Media de supraviețuire pentru copiii cu sindromul Patau este de 2,5 zile, numai 1 din 20 de copii cu această anomalie supraviețuind mai mult de 6 luni. Cu toate acestea, există și copii care supraviețuiesc până la vârsta adolescenței, evoluând mult mai bine comparativ cu prognosticul pe care l-au primit la naștere. Există însă extrem de puțini indivizi adulți cu sindrom Patau. [2]

Holoprozencefalia, o malformație cerebrală frecventă la indivizii cu Patau determină handicap neurologic sever și împiedică dezvoltarea normală a structurilor viscerocraniului (a oaselor feței). În holoprozencefalie nu se produce diviziunea creierului embrionar, prin urmare creierul nu va avea doi lobi, stâng și drept. Această anomalie afectează structurile feței, cea mai gravă formă a acesteia fiind ciclopia (există doar un singur ochi și numai orificiile nazale, fără formarea nasului), iar cea mai puțin gravă este despicarea buzei sau a palatului numită cheiloschizis sau cheilopalatoschizis în cazul în care se despică ambele structuri. [3]

Anomaliile organice cele mai frecvente care determină decesul acestor nou-născuți sunt: stop cardiac (69% dintre indivizi), boală cardiacă congenitală (13%) și pneumonie (4%). Cei care supraviețuiesc mai mult vor prezenta retard mental sever, întârziere în dezvoltarea fizică și au risc crescut pentru dezvoltarea de neoplazii.

Balanța dezvoltării sindromului Patau pe sexe este puțin înclinată în favoarea sexului feminin, asta datorită faptului că mortalitatea neonatală este mai ridicată în cazul nou-născuților de sex masculin.

Sindromul Patau poate fi detectat în perioada prenatală și manifestările lui sunt evidente încă de la naștere. Un număr semnificativ de mame ce poartă feți cu sindromul Patau pot suferi avort spontan sau pot da naștere la feți morți. Rata mortalității este foarte ridicată în perioada neonatală precoce, iar copiii care supraviețuiesc acestei perioade se dezvoltă foarte greu și au retard mental sever.

Rata de mortalitate infantilă în primul an de viață este 80%. 95% dintre copii decedează în primele 6 luni de viață. [2]

Etiopatogenie

Majoritatea cazurilor cu trisomie 13 sunt cauzate de existența a trei copii ale cromozomului 13 în fiecare celulă din corpul fătului. În mod normal, fiecare celulă din corp deține doi cromozomi 13, unul de la mamă și unul de la tată. Materialul genetic excedentar (cromozomul 13 în plus) perturbă procesul normal de dezvoltare pentru trăsăturile codificate de genele acestui cromozom.

Trisomia 13 apare și atunci când o porțiune a cromozomului 13 se interschimbă cu o porțiune dintr-un alt cromozom (proces numit translocație) în timpul formării celulelor reproducătoare (ovul și spermatozoid) sau în dezvoltarea fetală timpurie. Persoanele la care s-a produs translocația cromozomului 13 vor avea două copii normal reprezentate ale acestui cromozom la care se adaugă o copie suplimentară a cromozomului 13 translocată pe un alt cromozom autozomal. Semnele și simptomele fizice ale sindromului Patau diferă între cele două situații.

Un mic procent de indivizi afectați de sindromul Patau o copie suplimentară a cromozomului 13 localizată numai în anumite celule ale corpului, nu în toate celulele cum se întâmplă în primele două situații descrise mai sus. Această anomalie se numește trisomie 13 în mozaic. Severitatea trisomiei 13 în mozaic depinde de numărul și de tipurile de celule care prezintă cromozomul 13 suplimentar. În general semnele și simptomele sindromului Patau cu trisomie 13 în mozaic sunt mai puțin severe decât în celelalte situații de trisomie 13.

Majoritatea cazurilor de sindrom Patau nu sunt moștenite ci rezultă datorită anomaliilor ce apar în formarea celulelor sexuale la părinții sănătoși. O eroare în diviziunea celulară a acestora, numită non-disjuncție, determină apariția unei celule reproducătoare, fie spermatozoid fie ovul care conține un număr anormal de cromozomi. Astfel, un spermatozoid sau un ovul poate prezenta la sfârșitul diviziunii celulare o copie suplimentară a cromozomului 13. În cazul în care una dintre aceste celule sexuale (fie spermatozoid, fie ovul) cu un cromozom 13 suplimentar va fi implicată în procesul de reproducere rezultând o celulă ou, fătul rezultat va prezenta un cromozom 13 suplimentar în fiecare celulă din corp.

Translocația cromozomului 13 poate fi moștenită. O persoană sănătoasă clinic poate fi purtător al acestei anomalii cromozomiale. Purtătorul prezintă ceea ce se numește translocație echilibrată, adică o porțiune din cromozomul 13 a înlocuit o porțiune dintr-un alt cromozom neexistând o copie suplimentară a cromozomului 13. Persoana cu o translocație echilibrată a cromozomului 13 poate transmite materialul excedentar al acestui cromozom către urmași în timpul reproducerii, fătul dezvoltând astfel sindromul Patau. [1], [4]

Tablou clinic

Nou-născuții cu sindrom Patau au în general scorul Apgar scăzut la naștere și se pot prezenta cu următoarele semne: buză și/sau palat despicat, polidactilie, microcefalie, picior în ciocan (calcaneul foarte proeminent), microftalmie (globi oculari de dimensiuni reduse), anomalii ale pielii scalpului cu cutis aplasia (alopecie și lipsa epidermului în anumite porțiuni ale scalpului), omfalocel, hernii, defecte de tub neural, pumnii încleștați (policele peste celelalte degete), hipotelorism orbitar (scăderea distanței dintre cele două orbite, ochii fiind mai apropiați decât normal), urechi jos implantate, coloboma irisului (despicătură la nivelul irisului), crestă palmară unică (o singură linie orizontală la nivel palmar cu lipsa celorlaltor linii ce constituie relieful palmar), anomalii ale membrelor superioare și inferioare, microcefalie (craniu de dimensiuni mai mici), micrognație (bărbie retrasă) și criptorhidism (testicul necoborât în scrot).

Copilul poate prezenta o singură arteră ombilicală în momentul nașterii precum și alte semne ale unei boli cardiace congenitale, punându-se în evidență: poziția anormală a inimii care este orientată dinspre stânga spre dreapta, nu dinspre dreapta spre stânga (anomalie numită dextrocardie), defect sertal atrial, persistența ductului arterial și defect septal ventricular. 80% din cazuri prezintă una sau mai multe dintre aceste boli cardiace congenitale.

Holoprozencefalia, care presupune lipsa diviziunii creierului embrionar este în general prezentă și este semnalată de prezența anomaliilor faciale de linie mediană precum: hipotelorism, microftalmie, anoftalmie, absența nasului cu prezența doar a orificiilor narinare sau prezența unui nas mic și malformat, despicătură severă a buzei și/sau palatului.

Nou-născutul mai poate prezenta și anomalii ale rinichilor cu malformații renale și rinichi polichistic precum și hemangioame capilare.

Fătul de multe ori este născut mort sau are loc un avort spontan pe durata sarcinii, indiferent de trimestru.

Diagnosticul diferențial al sindromului Patau se face cu sindromul Edwards (trisomia 18) și cu sindromul Smith- Lemli- Opitz.[5], [6]

Diagnostic

Imediat ce s-a născut un copil suspect de sindrom Patau trebuie efectuat diagnosticul citogenetic, cu toate că diagnosticul citogenetic se poate face prenatal, pentru evitarea nașterii unui făt cu asemenea anomalii.

Sindromul Patau poate să apară ca o trisomie 13 propriu-zisă cu trei copii ale cromozomului 13 în fiecare celulă a individului bolnav sau, mult mai rar sub forma unei translocații Robertsoniene cu o copie suplimentară a cromozomului 13 atașată de un alt cromozom autozomal acrocentric (de exemplu translocație 13-15, 13-21, 13-22). Un alt tip de sindrom Patau poate să apară sub forma unei anomalii structurale cromozomiale în care numai o parte a cromozomului 13 este duplicată.

În cazul în care este găsită la făt o translocație robertsoniană sau o altă anomalie structurală cromozomială cu fragment de cromozom 13 duplicat trebui erealizate teste citogenetice și la părinți întrucât aceștia pot da naștere și la alți copii cu sindrom Patau.

Trisomia 13 în mozaic este asociată cu un grad mai redus al severității, cu cât nivelul de mozaicism este mai redus, cu atât semnele bolii fiind mai atenuate. Nivelele mari de mozaicism sunt asociate cu expresia fenotipică tipică a sindromului Patau similara trisomiei 13 în care există 3 copii întregi alel cromozomului 13. Cu toate că unii feți pot avea nivele scăzute de mozaicism (număr mic de celule cu ADN anormal), mozaicismul nu trebuie subestimat deoarece nu toate țesuturile au grad similar de mozaicism, unele putând fi mult mai afectate decât celălalt, copilul putând dezvolta o insuficiență de organ mai târziu.

La făt se pot face radiografii abdominale pe gol și ecografii pentru detectarea rotației organelor interne. Rezonanța magnetică și computer tomografia pot evidenția anomaliile de structură ale creierului, în principal holoprozencefalia. [4], [5]

Diagnostic prenatal

Diagnosticul prenatal de sindrom Patau este posibil și este indicat să fie realizat la orice sarcină, indiferent dacă au existat sau nu antecedente. În primul trimestru de sarcină sau în al doilea se va face un screening pentru aneuploidie cu analiză citogenetică prin biopisa de vilozități coriale (săptămânile 10-13 de gestație) sau prin amniocenteză care se realizează puțin mai târziu (după săptămâna 15 de gestație). Scopul acestor teste este obținerea de țesut placentar prin biopsia de vilozități coriale sau de amniocite din lichidul amniotic pentru a se preleva ADN fetal și a se realiza analiza citogenetică.

Pe lângă analiza convențională citogenetică se mai poate face un diagnostic mult mai rapid folosind hibridizarea in situ cu fluoresceină (FISH) asupra celulelor aflate în interfază (moment al ciclului de diviziune celulară). Analiza citogenetică, fie ea convențională sau FISH este obligatorie pentru realizarea screening-ului prenatal al sindromului Patau la făt. În cazul în care se face în timpul sarcinii diagnostic prenatal nu este necesară și analiza citogenetică la părinți. Părinții sunt supuși unei astfel de analize numai dacă în familie există antecedente de sindrom Patau sau feți născuți morți ce prezentau anomalii de organ sau anomalii scheletice.

În al doilea trimestru de sarcină se mai recoltează de la mamă analize în vederea dozării de: alfa fetoproteină serică maternă, gonadotropină corionică umană, estriol neconjugat și inhibină, însă acestea nu au o sensibilitate mare în ce privește diagnosticul sindromului Patau. Un număr semnificativ de cazuri sunt însă detectate prin screening-ul realizat în primul trimestru de sarcină precum măsurarea ecografică a translucenței nucale (regiunea anatomică de la nivelul cefei cuprinsă între tegument și coloana vertebrală cervicală), dozarea proteinei plasmatice A asociată cu sarcina (PAPPA) și a formei liber circulante de hCG.

Defectele fătului cu trisomie 13 detectabile ecografic sunt: anomaliile sistemului nervos central prin defecte de tub neural, anomalii cardiace, anomalii faciale, retard în creștera intrauterină, holoprozencefalia și anomalii renale. [2], [4]

Tratament

În cazul în care sindromul Patau a fost diagnosticat prenatal, părinții vor fi supuși sfatului genetic întrucât aceștia trebuie informați cu privire la riscurile pe care și le asumă în cazul în care doresc să continue sarcina având în vedere severitatea extrem de mare a bolii. Părinții sunt de asemenea informați cu privire la riscul de recidivă și cu privire la testele de screening care se pot face în cazul în care se dorește o altă sarcină. Ideal, consilierea ar trebui făcută de către un genetician care poate realiza arborele genealogic al familiei pentru a depista toate bolile genetice prezente atat din partea mamei cat si din partea tatalui. În cazul în care nu este disponibil un genetician, sfatul genetic poate fi realizat și de către un neonatolog sau un ginecolog cu studii în ce privește diagnosticul preanatal și riscurile asociate bolilor cromozomiale. În cadrul acestei consultații se va lua și decizia de a se provoca avortul terapeutic în cazul în care părinții nu doresc să mai continue această sarcină datorită riscului extrem de mare de deces al fătului în viața intrauterină sau în perioada neonatală precoce. Avortul terapeutic este prima opțiune indicată de medici în primul trimestru de sarcină în cazul în care se descoperă sindromul Patau la făt.

În cazul în care părinții nu doresc efectuarea avortului terapeutic sau când sarcina este foarte avansată (vârstă gestațională mai mare de 26 de săpătmâni) se va urmării atent sarcina și se va hotarî dacă travaliul se va induce medicamentos calculându-se astfel momentul nașterii, sau dacă gravida este doar supravegheată și travaliul va fi spontan. Nu este recomandată operația cezariană datorită faptului că sindromul Patau este o boală letală.

În cazul în care travaliul se declanșează spontan înainte de vârsta gestațională potrivită pentru naștere (39 de săptămâni) nu se vor administra medicamente tocolitice care să reducă contracțiile uterine și să stopeze travaliul tot datorită letalității crescute a trisomiei 13.

Înainte ca gravida să intre în travaliu trebuie stabilit protocolul de tratament pentru nou-născut, hotărându-se cu privire la măsurile de resuscitare care pot fi aplicate, costul acestor măsuri și alternativele de resuscitare agresivă. Discuția va avea loc între părinți, neonatolog și ginecologul care va asista mama la naștere. În cazul în care a avut loc travaliul și se așteaptă nașterea, întreaga echipă medicală trebuie să fie informată cu privire la dorințele părinților în ce privește metodele de resuscitare a nou-născutului și dacă se va aplica sau nu resuscitarea agresivă cu ventilație mecanică.

Părinții sunt sfătuiți să programeze nașterea la un centru cu posibilități ridicate de resuscitare neonatală, întrucât nu toate spitalele posedă aparatura necesară resuscitării unui nou-născut cu o boală atât de gravă.

Dacă nou-născutul supraviețuiește perioadei neonatale precoce, se poate discuta cu privire la tratamentul chirurgical al anomaliilor de organ în vederea prelungirii vieții acestuia cu câteva luni sau cu câțiva ani, durata supraviețuirii depinzând, bineînțeles, de gravitatea leziunilor.

Intervențiile chirurgicale vor fi amânate până la vârsta de câteva luni de viață datorită ratelor crescute de mortalitate în perioada neonatală, întrucât chiar dacă fătul a supraviețuit perioadei neonatale precoce are șanse foarte mari de deces în perioada neonatală tardivă (în prima lună de viață). [4], [1], [5]

Consilierea genetică

În cazul în care părinții au avut deja un copil cu sindrom Patau sau au decis să întrerupă o sarcină cu un făt bolnav și își doresc o nouă sarcină, este obligatorie apelarea la sfatul genetic pentru stabilirea riscului de recurență, etiologiei bolii, prognosticului viitoarei sarcini și sfătuirea cu privire la eventualele resurse spitalicești de manageriere a sindromului Patau în cazul în care și sarcina următoare va prezenta anomalia cromozomială.

Riscul de recurență (apariție a sindromului Patau la următoarea sarcină) diferă în funcție de anomalia cromozomială prezentă în antecedente (trisomie 13 completă, translocație Robertsoniană sau mozaicism) și în funcție de vârsta mamei. În general, în cazul trisomiei 13 propriu-zise (existența a 3 cromozomi 13 întregi) riscul de recurență al trisomiei 13 sau al altei trisomii viabile clinic (trisomia 18 sau trisomia 21) este aproximativ 0,5% în cazul în care mama are vârsta mai mică de 35 de ani. În cazul în care vârsta mamei depășește 35 de ani riscul de apariție al unei trisomii autozomale viabile crește.
Riscul de recurență în cazul existenței translocației Robertsoniene sau a mozaicismului existente la sarcina anterioară variază foarte mult. În cazul în care un părinte prezintă translocația Robertsoniană a cromozomului 13 riscul de recurență la sarcina următoare este de 100%. [1]

Urmărire

La copiii cu sindrom Patau care supraviețuiesc se va realiza o evaluare a sistemului vizual și a sistemului auditiv la vârsta de 6-8 luni și vaccinarea după protocolul aplicat și în cazul copiilor sănătoși. Problemele de sănătate care apar vor fi tratate gradat, în ordinea severității lor.

Copilul cu sindrom Patau poate prezenta dificultăți în respirație sau perioade de apnee datorită defectelor cardiace congenitale, surditate, probleme de alimentație, insuficiență cardiacă, convulsii și vedere slabă. Creșterea acestuia poate fi mult mai lentă decât la copiii sănătoși, de aceea există diagrame de creștere special realizate pentru aceste cazuri. În dezvoltare, copilul se mai poate confrunta și cu scolioză gravă, boală de reflux gastroesofagian, anomalii ale rinichiului și anomalii de dezvoltare intelectuală, toți copiii cu sindrom Patau prezentând un anumit grad de retard mental. Boala de reflux gastroesofagian poate determina apariția dificultăților de hrănire și se poate complica prin pneumonie de aspirație. 80% dintre copiii cu trisomie 13 au o boală cardiacă congenitală, tratamentul acesteia fiind chirurgical. [6], [4]