Agoniştii receptorilor GLP-1 pot remodela microbiomul intestinal

Medicamentele din clasa agonistilor receptorilor GLP-1 și analogilor de GLP-1 (ex. liraglutidă, exenatidă, dulaglutidă, semaglutidă) au devenit tot mai utilizate în managementul diabetului zaharat de tip 2 și în tratamentul obezității, oferind avantaje precum control glicemic îmbunătățit, scăderea în greutate și reduceri ale riscului cardiovascular. Dat fiind că microbiomul intestinal joacă un rol important în fiziopatologia diabetului și a tulburărilor metabolice, această analiză sistematică își propune să evidențieze impactul agonistilor GLP-1 asupra compoziției și diversității microbiotei intestinale atât la animale, cât și la oameni.
Pentru identificarea studiilor relevante, cercetătorii au realizat o căutare sistematică în baze de date (PubMed și Scopus), restricționând rezultatele la studii originale (clinice și preclinice) care evaluau compoziția microbiomului intestinal (prin analize de probe fecale) după administrarea de analogi sau agoniști GLP-1. Revizuirea publicată în jurnalul Nutrients a inclus studii pe:

• Animale (șoareci sau șobolani) induse cu diferite modele de boală metabolică
• Oameni cu diabet de tip 2, obezitate, sau alte afecțiuni metabolice

Evaluarea riscului de prejudecată a indicat calități metodologice variate. Principalele instrumente folosite au fost secvențierea genei 16S rRNA (dominant V3–V4) și diverse indici de diversitate (Chao1, Shannon, Simpson etc.).

Rezultate principale

1. Liraglutida

Liraglutida a fost cel mai frecvent investigată (27 de studii), majoritatea (19) la animale. Observațiile cheie:

• La animale, s-a remarcat frecvent creșterea genurilor Alistipes, Butyricimonas (Bacteroidota), Lactobacillus și Allobaculum (Bacillota). De asemenea, Akkermansia muciniphila (Verrucomicrobiota) a crescut în multiple studii, corelat cu posibile beneficii metabolice și protecția barierei intestinale.
• La oameni, multe studii (5 din 8) nu au constatat modificări majore ale compoziției microbiene. Totuși, unii autori au raportat scăderi în genuri precum Blautia și Megasphaera (Bacillota) și creșteri în Lactococcus (Bacillota) sau Akkermansia (Verrucomicrobiota). Efectele au părut mai puțin consistente decât la animale.

În privința diversității microbiene, rezultatele au fost eterogene: unele studii au semnalat creșterea diversității (ex. restaurare a indicilor Chao1, Shannon) la animale, în timp ce altele au observat scădere sau fără modificări notabile. Motivele pot fi legate de durata tratamentului, doze diferite și caracteristicile gazdei.

2. Exenatida / Exendin-4

Opt studii au examinat exenatidul sau exendin-4; 5 pe animale și 3 pe oameni.

• La animale, exenatida a favorizat creșterea unor genuri cu posibile efecte benefice, precum Akkermansia sau Barnesiella, și scăderea altora asociate cu disbioza (ex. Marvinbryantia, Streptococcus).
• La oameni, rezultatele au fost mai puțin numeroase; un studiu a evidențiat creșteri la Coprococcus, Bifidobacterium și anumite specii de Bacteroides, coroborate cu ameliorări metabolice la pacienții cu obezitate și PCOS.

La capitolul diversitate, majoritatea studiilor pe exenatid nu au demonstrat modificări semnificative, deși un studiu a sesizat modificări ale beta-diversității (PCoA).

3. Dulaglutida

Puține studii (2 la total) au investigat dulaglutida.

• La animale, un singur studiu la șoareci a raportat creșteri în Bacteroides, Akkermansia, Ruminococcus, și scăderi în Roseburia, Streptococcus. Alpha-diversitatea a crescut, ceea ce poate indica o stare microbiană mai sănătoasă.
• La oameni, un studiu la pacienți cu diabet de tip 2 a arătat creșteri în Lactobacillus și scăderi în Bifidobacterium (fără schimbări de diversitate), sugerând un efect limitat în intervalul scurt de administrare (o săptămână).

4. Semaglutida

Șase studii pe animale au evaluat semaglutidul, iar la oameni nu s-au găsit investigații publicate.

• S-a remarcat frecvent creșterea genurilor Alistipes, Alloprevotella și Akkermansia, considerate favorabile pentru homeostazia metabolică. Totuși, anumite studii au observat scăderea diversității microbiene, indicând o potențială variabilitate în funcție de dietă și patologia de fond.

Discuții

Datele sugerează că agoniștii GLP-1 pot remodela în sens pozitiv compoziția microbiomului, în special prin creșterea unor genuri benefice (Akkermansia, Lactobacillus, Bifidobacterium, Faecalibacterium, Alistipes). Această schimbare poate fi asociată cu:

• Reducerea inflamației la nivel intestinal
• Scăderea producției de lipopolizaharide proinflamatorii
• Îmbunătățirea metabolismului glucidic și a controlului greutății

Cu toate acestea, efectele sunt eterogene, variind după:

• Durata administrării și dozele
• Specia și modelul de boală (animale vs. oameni)
• Potențialii factori de confuzie: dietă, alte medicamente (ex. metformină), comorbidități

Unele studii nu au raportat modificări notabile, posibil din cauza eșantioanelor restrânse sau a duratei scurte de tratament. Pentru a dovedi relevanța clinică a acestor schimbări, sunt necesare studii extinse la om, mult mai riguroase, care să standardizeze atât modul de secvențiere microbiană, cât și variabilele de mediu și stil de viață.

Concluzii

Analiza sistematică indică faptul că agonistii GLP-1 pot influența semnificativ microbiomul intestinal, prin creșterea unor bacterii asociate cu beneficii metabolice (Lactobacillus, Akkermansia, Alistipes, Bacteroides) și scăderea altora implicate în disbioză. Impactul asupra diversității microbiene rămâne însă neconcludent, fiind în mod frecvent influențat de durată, doză și de modelul (uman vs. animal).

Potrivit datelor actuale, optimizarea efectelor agoniștilor GLP-1 asupra microbiomului și, implicit, asupra tabloului metabolic reprezintă un potențial mecanism de îmbunătățire a tratamentului pentru diabet și obezitate. Pentru confirmare și detalii, viitoare cercetări ample, pe perioade mai lungi, ar trebui să exploreze mecanismele fiziologice și interacțiunile cu factorii dietetici și genetici. Astfel se va putea stabili dacă schimbările microbiene identificate exercită un rol cauzal în succesul terapiei cu GLP-1 sau dacă sunt simple reflectări ale îmbunătățirii contextului metabolic.