Cum contribuie virusurile herpetice la boala Alzheimer în creierul îmbătrânit

Numeroase studii au sugerat că infecția cu herpesvirus uman (HHV) ar putea contribui la declanșarea și progresia bolii Alzheimer (AD). Cercetările anterioare au demonstrat de exemplu că HSV-1 (herpes simplex virus tip 1) se regăsește în cantități mai mari în creierul pacienților cu AD decât la indivizii sănătoși și că o reactivare recurentă a virusului, asociată cu factorul genetic APOE4, crește riscul de Alzheimer. Recent, a devenit tot mai evident că elementele transpozabile (TE) - fragmente de ADN mobil din genom - pot fi activate în prezența unor infecții virale și pot influența răspunsul imun și neuroinflamația. Deși rolul HHV în AD este controversat, cercetătorii de la Centrul de genom al Clinicii Cleveland și-au propus să exploreze relația dintre infecția HHV, dereglarea elementelor transpozabile și mecanismele patogenice implicate în boala Alzheimer.

Metodologia studiului

Echipa a analizat date de secvențiere ARN (bulk RNA-seq) provenite din două biobănci cerebrale majore - Religious Orders Study/Rush Memory and Aging Project (ROS/MAP) și Mount Sinai Brain Bank (MSBB) - totalizând peste 600 de probe de la subiecți cu AD și martori cognitivi sănătoși. Au fost identificate probele HHV-pozitive pe baza cantității de ARN viral detectat, corelate ulterior cu diverse trăsături clinice (de ex., stadiul Braak, genotipul APOE, scorul CERAD etc.). În plus, echipa a folosit date de secvențiere la nivel de singură celulă (snRNA-seq) și organoide cerebrale derivate din celule stem umane infectate cu HSV-1, pentru a valida rezultatele privind expresia TE în microglie, astrocite și alte tipuri celulare. S-a efectuat și o analiză farmacoepidemiologică extinsă asupra a ~80 milioane de înregistrări medicale (Optum) pentru a evalua potențialul impact al medicației antivirale HHV (valaciclovir, aciclovir, famciclovir) asupra riscului de AD.

Rezultate

• Identificarea pacienților cu infecție HHV: în cohortele ROS/MAP și MSBB, aproximativ 6–24% dintre probe aveau expresie ARN a virusului HHV (mai ales HHV-6A, -6B, -7). Nivelurile de ARN viral corelau semnificativ cu diagnosticul de AD, cu APOE4 heterozigot și cu indicii neuro-patologici (Braak, CERAD, CDR).
• Activarea elementelor transpozabile (TE) la subiecții HHV-pozitivi cu AD:
  • S-a constatat o creștere masivă a expresiei TE de tip LINE (LINE1 în special), precum și a unor subfamilii L2 (L2b) în creierele cu AD și infecție HHV față de martori cognitivi negativi.
  • Genele vecine acestor TE erau implicate în răspunsul inflamator, căi de semnalizare (ex. TGF-beta, IL-2/STAT5) și neuroinflamație. Printre genele evidențiate: ITPKB, CR1 și SLC2A1.
• Specifice microgliei și astrocitelor:
  • snRNA-seq a confirmat că LINE1 este mult upreglat în microglie și astrocite ale pacienților AD HHV-pozitivi. Aceste modificări erau corelate cu expresia unor factori de transcripție imun (IRF8, STAT6) și cu neuroinflamația (TNF-α/NF-κB etc.).
  • În astrocite, LINE1 se corela cu lncRNA NEAT1, implicată în mod direct în procese inflamatorii și agregare Aβ/tau, și de asemenea cu gene precum APP și CLU.
• Relevanța terapeutică: Studiul real-world pe >600.000 de pacienți cu infecție HHV a arătat că valaciclovir și aciclovir s-au asociat cu un risc mai mic de a dezvolta AD, mai marcat la femei și la cei >75 de ani.
• Experimente in vitro:
  • Valaciclovir a reușit să diminueze agregarea patologică de tau și să reducă acumularea proteinei ORF1p (un marker al LINE1) în modele celulare HEK293 (P301S tau). Implică și un efect stimulativ asupra autofagiei, sugerând un mecanism celular de „curățare” a agregatelor patogene.
  • În organoidele cerebrale infectate cu HSV-1, aciclovir a inversat 83.6% dintre TE upreglate, inclusiv subfamilii LINE1 în astrocite.

Interpretare și concluzii

Rezultatele demonstrează că, la pacienții cu AD și infecție HHV, există o activare accentuată a elementelor transpozabile (TE) în creier, corelată cu neuroinflamație și alterări tipice AD (agregate Aβ și tau). Pe de o parte, aceste constatări sugerează că TE ar putea juca un rol cauzal, parțial, în modul în care infecția virală accelerează neuropatologia Alzheimer. Pe de altă parte, folosirea medicamentelor antivirale (valaciclovir, aciclovir) pare să ofere un efect protector în coorti foarte mari de pacienți și să atenueze atât agregarea patogenă de tau, cât și disfuncțiile LINE1 la nivel celular și în organoide cerebrale.

Astfel, autorii propun că terapia anti-HHV poate fi o potențială abordare de prevenție ori tratament pentru formele de AD asociate cu infecția HHV. În plus, noile rezultate pun accent pe reglarea elementelor transpozabile (LINE1, L2b) ca o țintă strategică pentru viitor. Totuși, rămân întrebări despre gradul de infecție virală și factorii genetici (ex. APOE4), care necesită studii clinice prospective mai ample și studii longitudinale cu secvențiere de înaltă rezoluție.