Diskeratoza congenitală (Sindromul Zinsser-Engman-Cole)

Diskeratoza congenitală, cunoscută şi sub numele de sindromul Zinsser-Engman-Cole, este o patologie care poate afecta multe segmente ale organismului. Aceasta este definită prin trei caracteristici principale:

• distrofie unghială (unghii care cresc deficitar sau care au forme anormale),
• modificări ale pigmentaţiei cutanate (mai ales la nivelul gâtului şi toracelui anterior) şi
• peteşii albe la nivelul cavităţii bucale (leukoplachie orală). (1)

Diskeratoza congenitală a fost descrisă prima dată în anul 1906, fiind definită ca o formă de cancer tegumentar care afectează secundar şi mucoasa bucală şi unghiile. Abia în jurul anului 1960 s-a ajuns la concluzia că aceşti indivizi care prezentau aceste tipuri de manifestări cutanate dezvoltau şi o formă importantă de anemie aplastică secundar afectării măduvei osoase. Mortalitatea ridicată este asociată cu această patologie datorită complicaţiilor evolutive. (3)

Pacienţii diagnosticaţi cu diskeratoză congenitală au risc mai mare de a dezvolta patologii importante precum disfuncţii ale măduvei osoase (afectează capacitatea acesteia de a produce celule sangvine) care poate duce la anemie aplastică. De asemenea, prezintă un risc mai mare decât populaţia generală de a dezvolta un sindrom mielodisplazic care poate progresa către leucemie. Aceşti pacienţi au un risc mai mare de a dezvolta leucemii şi fără a trece printr-un sindrom mielodisplazic. În plus, pacienţii cu diskerazotă congenitală au un risc mai mare asociat cu multiple tipuri de tumori maligne care se localizeaza preponderent la nivelul capului, gâtului, la nivelul anusului sau la nivelul organelor genicale. (1)

Severitatea diskeratozei congenitale variază foarte mult de la individ la individ. Formele mai puţin severe pot prezenta numai anomalii de formă ale unghiilor, cu o funcţionalitate normală a măduvei osoase.

Deşi este foarte dificil de identificat incidenţa cu care această patologie afectează populaţia, este estimat că este prezentă la aproximativ un individ la un milion de locuitori. (1)

Cauze și factori de risc

La aproximativ jumătate din pacienţii diagnosticaţi cu diskeratoză congenitală patologia este determinată de modificări genetice. Mutaţii la nivelul genelor TERT, TERC, DKC1 sau TINF care aduc informaţii pentru asamblarea de proteine care ajută la menţinerea telomerilor (care se regăsesc la nivelul terminaţiilor cromozomilor) sunt specifice pentru această patologie. La un număr mic de pacienţi au fost identificate mutaţii si la nivelul altor gene care sunt implicate in codificarea telomerlor. Au fost descrise şi cazuri de pacienţi la care nu a fost identificată nici o mutaţie care să fie asociată cu diskeratoza congenitală (idiopatice). (1)

Transmiterea diskeratozei congenitale diferă în funcţie de ce genă este afectată. Astfel, dacă gena implicată este DKC1, modelul de transmitere este X-linkat. De asemenea, diskeratoza congenitală poate fi transmisă autozomal dominant sau autozomal recesiv. (1), (4)

Semne și simptome

Semne şi simptomele prezente la pacienţii cu diskeratoză congenitală variază foarte mult în funcţei de ce genă este mutată, natura anomaliei genetice, de câte generaţii este mutată şi moştenită, şi posibilii factori de mediu care ar putea avea un rol în evoluţia acestei patologii.

O caracteristică importantă este faptul că, cu excepţia formelor foarte severe precum sindromul Hozeraal-Hreidarsson şi anumite complicaţii ale sindromului Revesz, simptomatologia clinică nu este prezentă de la naştere. Manifestările clinice îşi au debutul în perioada copilăriei, adolescenţei sau, în anumite cazuri, chiar în perioada de adult. În general, cu cât manifestările clinice au un debut mai precoce, cu atât evoluţia patologiei este mai nefastă. Cel mai frecvent manifestările cutanate şi unghiale se declanşează înaintea vârstei de 10 ani, iar afectarea măduvei osoase înaintea vârstei de 20 de ani. Unii indivizi sunt asimptomatici şi se pot prezenta la medic direct cu manifestările secundare determinate de anemia aplastică, fibroza pulmonară, fibroza hepatica sau osteoporoză. (1)

Anomaliile unghiale afectează cel mai frecvent întâi unghiile de la membrele superioare şi ulterior pe cele de la membrele inferioare. Acestea prezintă modificări de tipul fisurilor, hipoplaziei şi eventual degenerarea şi distorsionarea acestora. (5)

Dezvoltarea de mici peteşii la nivelul mucoasei bucale apare în jurul decadelor a doua, a treia sau a patra de viaţă. Deşi cea mai frecventă localizare este la nivelul mucoasei bucale, acestea pot să apară şi la nivelul mucoasei anale sau la nivelul uretrei.

Afectarea pulmonară de tip fibroză pulmonară apare de cele mai multe ori tardiv, după apariţia manifestărilor cutanate şi a afectării măduvei osoase. Patologia devine manifestă clinic în jurul vârstelor de 50 sau 60 de ani prin dificultăţi în respiraţie (dispnee). Fumatul acelerează gradul de afectare al parenchimului pulmonar.

Alte semne şi simptome descrise mai rar sunt: epiforă (secreţie lacrimală exagerată), hiperhidroză (transpiraţii excesive), căderea dinţilor, strictură esofagiană, anomalii de tract urinar (în special hipospadias), anomalii ale scheletului. (2)

Deşi considerat initial ca fiind o patologie diferită, sindromul Hozeraal-Hreidarsson este o formă severă de diskeratoză congenitală. Simptomatologia devine clinic manifestă în general în primul an de viaţă şi include retard de creştere sever cu debut intrauterin, insuficienţă a măduvei hematopoietice, imunosupresie, hipoplazia cerebelului, ataxie, microcefalie. De asemenea, poate asocia manifestări la nivelul tractului gastrointestinal care pot varia de la malabsorbţie severă, fenomene inflamatorii, până la ulcere. Datorită afectărilor foarte importante şi severe, de cele mai multe ori aceşti pacienţi nu apucă să dezvolte şi modificări unghiale sau tegumentare. (2), (4)

Sindromul Revesz este altă formă severă a diskeratozei congenitale care se aseamănă cu sindromul Hozeraal-Hreidarsson dar care mai asociază si anomalii ale ochilor bilateral (retinopatie exudative blaterală, retinopatie Coats). (2)

Diagnostic clinic și paraclinic

Diagnosticul diskeratozei congenitale ţine cont în primul rând de factorii de risc genetici: o anamneză amănunţită poate decela diagnosticul la unul sau la ambi părinţi ai pacientului. Într-o proporţie foarte mică din cazuri părinţii nu au fost diagnosticaţi sau informaţiile nu pot fi obţinute. Diagnosticul clinic constă în identificarea modificărilor de morfologie de la nivelul unghiilor. Este foarte important de identificat şi celelalte manifestări clinice asociate sau complicaţiile care au apărut secundar diskeratozei congenitale. Uneori pacienţii se pot prezenta la medic direct în momentul în care au apărut complicaţiile.

Diagnosticul de certitudine se pune în prezenţa testelor genetice moleculare care să identifice mutaţii genice asociate cu diskeratoza congenitală. (2)

În funcţie de manifestările clinice asociate, teste paraclinice suplimentare pot fi necesare pentru diagnosticarea acestora. Examenul de computer tomograf al regiunii toracice şi abdominale poate identifica fibroza pulmonară şi respectiv hepatică. Hemoleucograma poate prezenta modificări înalt sugestive pentru un sindrom mielodiplazic sau pentru o anemie aplastică.

Tratament

O ramură importantă a tratamentului conţine controlul factorilor de risc care ar putea potenţa evoluţia unor complicaţii ale diskeratozei congenitale precum fumatul (în ceea ce priveşte fibroza pulmonară) sau consumul de alcool pentru fibroza hepatică. Păstrarea igienei bucale este foarte importantă pentru a prevenii căderea prematură a dinţilor sau cancerul de limbă.

Pentru combaterea insuficienţei determinate de afectarea măduvei osoase se pot indica terapii medicamentose (administrarea de hormoni androgeni sau de factori de creştere). În majoritatea cazurilor, beneficiile obţinute în urma terapiilor cu androgeni sunt temporare. Transplantul de celule stem hematopoietice este o opţiune terapeutică importantă. (2)

Deoarece este o patologie cu transmitere genetică, sfatul genetic trebuie acordat pacienţilor în ceea ce priveşte riscul transmiterii bolii. Până în prezent nu a fost identificat un tratament curativ.