Durerea cronică în anemia falciformă: un nou mecanism mediat de microbiomul intestinal și bilirubină

Anemia falciformă sau siclemia reprezintă cea mai frecventă boală genetică a sângelui la nivel mondial și se caracterizează prin episoade recurente de durere acută, dar și durere cronică invalidantă. Deși tratamentele curative pot reduce simptomatologia dureroasă, mecanismele biologice care întrețin durerea cronică rămân insuficient înțelese. Un nou studiu preclinic propune o ipoteză inovatoare: interacțiunile dintre microbiomul intestinal, produșii de catabolism al hemului și receptorii neuronali ar putea contribui la durerea cronică specifică acestei boli.
Durerea cronică în anemia falciformă este asociată cu hemoliză persistentă, hipoxie tisulară și inflamație sistemică. Toate aceste procese influențează compoziția microbiomului intestinal, dar până în prezent nu era clar dacă disbioza intestinală contribuie activ la durere sau este doar o consecință a bolii. Folosind modele murine transgenice, probe umane și analize funcționale avansate, cercetătorii de la Universitatea din Dallas, Texas au investigat impactul conținutului intestinal asupra sensibilității nociceptive.

Rolul bacteriei Akkermansia muciniphila în reducerea durerii

Într-o primă etapă, s-a constatat că șoarecii cu anemie falciformă prezintă o diversitate bacteriană intestinală modificată și o abundență redusă a genului Akkermansia, o bacterie recunoscută pentru efectele sale benefice asupra barierei intestinale și inflamației. Transplantul fecal de la șoareci sănătoși la șoarecii cu siclemie a dus la o reducere temporară a alodiniei și hipersensibilității la frig. Mai mult, suplimentarea dietei cu A. muciniphila vie sau liofilizată a redus semnificativ durerea mecanică și termică la șoarecii cu siclemie.

Surprinzător, mecanismul analgezic al A. muciniphila nu a fost mediat de acizii grași cu lanț scurt sau de proteinele joncțiunilor strânse, ci pare să implice o cale nouă, nedescrisă anterior, de modulare a activității neuronale periferice prin semnale intestinale.

Conținutul intestinal în siclemie induce durere prin activarea aferențelor vagi

Transplantul fecal de la șoareci cu siclemie la șoareci C57BL/6 sănătoși a indus durere mecanică, termică și comportamente de durere spontană, în absența altor semne patologice. Electrozii aplicați pe ganglionii nodosi au demonstrat o excitabilitate crescută a neuronilor responsabili de transmiterea semnalelor din intestin către creier. Secționarea bilaterală a nervului vag a abolit durerea indusă de conținutul intestinal în siclemie, confirmând rolul aferențelor vagi în menținerea durerii cronice.

Bilirubina – semnal cheie în durerea cronică în siclemie

Profilarea metabolomică a arătat că fecalele în siclemie conțin niveluri crescute de biliverdin, bilirubină și urobilinogen – produși de catabolism al hemului. Administrarea orală de bilirubină la șoareci a indus rapid alodinie și activare neuronală vagală. Receptorii sensibili la bilirubină din ganglionii nodosi au inclus canalul ionotropic TRPM2, exprimat larg în neuronii senzoriali și imunologici.

Blocarea farmacologică a TRPM2 a prevenit fluxul de calciu indus de bilirubină în neuronii nodosi și a redus durerea cronică la șoarecii cu siclemie, sugerând că bilirubina acționează ca un semnal algogen intestinal care modulează durerea prin TRPM2.

Validare în probe umane

La pacienții cu siclemie, nivelurile plasmatice de bilirubină, biliverdină și urobilinogen au fost crescut față de controalele sănătoase, în absența unei crize acute. Analiza microbiomului a arătat o scădere a bacteriilor care exprimă enzima bilirubin reductază (BilR), responsabilă de degradarea bilirubinei în urobilinogen. Aceste modificări susțin ideea că bilirubina rămâne activă în intestinul pacienților cu siclemie, favorizând menținerea durerii.

În plus, analiza transcriptomică a ganglionilor nodosi umani a confirmat expresia extinsă a TRPM2 în neuronii vagali, consolidând relevanța translatională a acestor constatări.

Implicații terapeutice

Rezultatele acestui studiu oferă mai multe direcții pentru dezvoltarea de tratamente non-opioide pentru durerea cronică în siclemie:

Inhibitori ai TRPM2, cu efecte posibile și în alte compartimente afectate de bilirubină.
Administrarea de probiotice BilR+ (ex. Holdemanella), capabile să degradeze bilirubina în forme non-nociceptive.
Utilizarea de Akkermansia muciniphila ca adjuvant în controlul durerii, prin mecanisme neexplorate încă.
Scăderea bilirubinei intestinale prin tratamente precum hidroxiuree, care s-a asociat cu scăderea sensibilității la durere în studii anterioare.

Limitări și perspective

Un punct slab major al studiului este lipsa măsurării directe a bilirubinei în materiile fecale umane. În plus, deoarece TRPM2 este exprimat sistemic, efectele analgezice observate pot reflecta acțiuni și în afara intestinului. De asemenea, alte receptori ai bilirubinei – cum ar fi 5-HT3A sau MRGPRX4 – ar putea contribui la durere și merită investigați.

În ansamblu, acest studiu oferă o nouă paradigmă pentru înțelegerea durerii cronice în anemia falciformă și propune o serie de ținte terapeutice inovatoare, cu potențial de a transforma modul în care această boală este tratată.

Data actualizare: 23-09-2025 | creare: 23-09-2025 | Vizite: 75

Bibliografie

Brandow, A. M., et al. (2025). Gut microbiota and metabolites drive chronic sickle cell disease pain in mice. Cell Host & Microbe. https://doi.org/10.1016/j.chom.2025.08.012

Copyright ROmedic: Articolul se află sub protecția drepturilor de autor. Reproducerea, chiar și parțială, este interzisă!

Alte articole din aceeași secțiune:

Postul intermitent reduce riscul de atac de cord prin prevenirea cheagurilor de sânge periculoase

Boala coronariană și evenimentele trombotice precum infarctul miocardic acut și accidentul vascular cerebral imp...

Nouă țintă terapeutică promițătoare identificată pentru tratamentul insuficienței cardiace

Bolile cardiovasculare rămân o cauză majoră de mortalitate la nivel global, iar insuficiența cardiacă se reg�...

Dirijarea unei proteine specifice în celulele musculare netede poate preveni ateroscleroza

Un nou studiu al cercetătorilor de la University of Texas Health Houston arată că blocarea unei proteine din cel...

Furtunile solare sunt asociate cu un risc crescut de atac de cord la femei
Muzica cu structură predictibilă sincronizează tensiunea arterială: potențial pentru terapii cardiovasculare personalizate
Rezistența la insulină crește riscul de stenoză aortică: un studiu pe 10.144 de bărbați finlandezi
Noi provocări clinice în tratamentul hipertensiunii

Din Biblioteca medicală vă mai recomandăm:

Siclemie (Drepanocitoza)

Din Ghidul de sănătate v-ar putea interesa și:

O terapie genică experimentală ameliorează siclemia pentru câțiva ani

Un studiu care a analizat o nouă terapie genică pentru anemia falciformă a arătat că o singură doză a redat ...

Abordări nutriționale în tratarea anemiei falciforme (anemia cu celule seceră, drepanocitoza sau siclemia)

Un articol publicat în revista Nutrients analizează studiile privind nutriția în cazul pacienților c...

Noi perspective asupra îmbătrânirii accelerate la pacienții tineri cu siclemie

Un nou studiu publicat în revista Aging (Volumul 16, Ediția 21, 14 noiembrie 2024) oferă dovezi că adolescenți...

Studiu dezvăluie îmbătrânirea creierului la pacienții cu celule falciforme

Un nou tip de transplant de măduvă osoasă ar putea vindeca siclemia

Forumul ROmedic - întrebări și răspunsuri medicale:

Pe forum găsiți peste 500.000 de întrebări și răspunsuri despre boli sau alte subiecte medicale. Aveți o întrebare? Primiți răspunsuri gratuite de la medici.

intră pe forum