Editare moleculară de precizie în descoperirea de noi medicamente: un singur atom de carbon poate schimba totul

Un nou studiu publicat în revista Journal of the American Chemical Society de o echipă de cercetători de la University of Oklahoma propune o tehnologie chimică revoluționară, capabilă să accelereze procesul de descoperire a medicamentelor prin inserția controlată a unui singur atom de carbon în molecule existente. Metoda folosește compuși numiți sulfenilcarbeni, este metal-free, funcționează la temperatura camerei și are potențialul de a reduce costurile de producție și a diversifica masiv bibliotecile de compuși bioactivi.
O mare parte dintre medicamentele moderne conțin heterocicluri azotate – inele moleculare ce includ cel puțin un atom de azot – esențiale pentru activitatea farmacologică. Modificarea acestora, mai ales în stadii târzii ale dezvoltării unui medicament (strategia late-stage functionalization), este extrem de valoroasă, dar adesea limitată de lipsa unor metode eficiente, sigure și compatibile cu funcționalități sensibile.

Anterior, au existat tentative de inserare de atomi de carbon în astfel de structuri, însă metodele implicau reagenti instabili sau explozivi, necesitau condiții dure de reacție și prezentau un risc toxicologic crescut, în special din cauza catalizatorilor metalici folosiți.

Despre studiu

Echipa condusă de prof. Indrajeet Sharma a dezvoltat un reagent stabil la banc care generează sulfenilcarbeni în condiții blânde (fără metale și la temperatura camerei). Acești intermediari chimici reacționează cu mare selectivitate cu inele azotate comune în medicamente, transformând:

•  Piroli în piridine,
•  Indoli în chinoline,
•  Imidazoli în pirimidine.

Astfel, se realizează o modificare a scheletului molecular prin adăugarea unui singur atom de carbon purtător de grupări funcționale diverse, fără perturbarea grupărilor reactive prezente deja în moleculă (alcooli, acizi carboxilici, amine).

Aspecte tehnice-cheie ale metodei

• Randamente ridicate: până la 98% în condiții blânde;
• Compatibilitate extinsă: funcționează în prezența grupărilor funcționale fragile și în medii apoase prietenoase cu ADN-ul;
• Accesibilitate sintetică: precursorii de sulfenilcarbeni se obțin în doar două etape din reactivi comerciali;
• Absența metalelor: reduce riscurile toxice și impactul ecologic;
• Aplicabilitate extinsă: testată pe aminoacizi, produse naturale, medicamente deja existente și glicozide C.

Rezultate și implicații

Diversificare chimică extinsă

Prin această abordare, cercetătorii pot modifica structuri existente și pot genera analogi cu proprietăți farmacologice diferite. Aceasta deschide „regiuni neexplorate ale spațiului chimic", care pot fi testate pentru activitate biologică, fără a relua sinteza de la zero.

Compatibilitate cu platforme de descoperire rapidă a medicamentelor

Noua metodă este ideală pentru integrarea în tehnologiile de tip DNA-Encoded Libraries (DEL) – o platformă emergentă ce permite testarea simultană a miliarde de molecule pentru identificarea celor care se leagă de ținte biologice relevante. Reacțiile blânde și solubilitatea în apă fac ca această strategie să fie compatibilă cu moleculele atașate ADN-ului.

Reducerea costurilor și etapelor de sinteză

Inserția de atomi de carbon în fazele finale ale dezvoltării unui medicament permite „renovarea” moleculelor în locul reconstruirii lor din temelii, reducând astfel numărul de etape de sinteză și implicit costurile de producție – un avantaj semnificativ pentru industria farmaceutică.

Studii mecanistice riguroase

Pentru a înțelege și controla reacțiile, cercetătorii au efectuat simulări de tip Density Functional Theory (DFT) și studii de selectivitate chimică și regiomerică, care au confirmat mecanismul controlat de inserție și au permis optimizarea procesului.

Concluzii

Prin dezvoltarea unei metode sustenabile de inserție a unui atom de carbon folosind sulfenilcarbeni generați în condiții blânde, cercetătorii de la University of Oklahoma propun o strategie de editare moleculară de precizie cu potențial transformator în descoperirea și optimizarea de noi medicamente. Metoda promite:

•  Acces rapid la noi structuri bioactive;
•  Reducerea timpului și costurilor de dezvoltare;
•  Creșterea diversității chimice în bibliotecile de compuși;
•  Compatibilitate cu tehnologii emergente precum DEL.

Această inovație chimică are potențialul de a revoluționa modul în care sunt descoperite și dezvoltate tratamentele viitorului, printr-o abordare mai simplă, mai sigură și mai eficientă de modificare a moleculelor bioactive.