Exercițiul fizic îmbunătățește răspunsul antitumoral prin remodelarea microbiomului intestinal

Un studiu publicat în revista Cell de cercetători de la Universitatea din Pittsburgh a arătat, pentru prima dată, cum exercițiul fizic îmbunătățește rezultatele în cancer și eficacitatea imunoterapiei prin remodelarea microbiomului intestinal la șoareci. Descoperirea centrală este implicarea unui metabolit specific – formiatul microbian – în stimularea imunității antitumorale.
Se cunoștea deja că exercițiul fizic are un impact benefic asupra imunoterapiei și că influențează compoziția microbiomului intestinal. Totuși, mecanismul biologic care conectează aceste două efecte nu era clar. Studiul actual oferă dovada că formiatul, un produs al metabolismului bacterian, acționează ca verigă-cheie între activitatea fizică și răspunsul imun crescut împotriva tumorilor.

Despre studiu

Cercetătorii au comparat șoareci care au efectuat patru săptămâni de exercițiu regulat cu șoareci sedentari. Animalele active au prezentat tumori mai mici și o supraviețuire îmbunătățită în modele de melanom. Însă aceste beneficii au dispărut complet la animalele fără microbiom (șoareci germ-free) sau tratate cu antibiotice, subliniind rolul esențial al microbiomului intestinal.

Analizele ulterioare au identificat formiatul drept metabolit produs de bacterii care mediază aceste efecte benefice. Utilizând o unealtă de învățare automată denumită SLIDE, cercetătorii au evidențiat rutele metabolice activate în urma exercițiului fizic, concentrându-se pe metabolismul cu un singur carbon.

Rezultate

Formiatul și activarea celulelor T citotoxice

• Administrarea orală de formiat la șoareci cu melanom, adenocarcinom sau limfom a redus semnificativ volumul tumoral și a crescut rata de supraviețuire.
• Formiatul a crescut eficacitatea imunoterapiei cu inhibitori ai punctelor de control imun în modelul murin de melanom.
• Acțiunea sa se exercită prin potențarea activității celulelor T CD8+ (Tc1), implicate în distrugerea celulelor canceroase.
• Mecanistic, formiatul activează factorul de transcripție Nrf2, cunoscut pentru rolul său în răspunsul antioxidant și imunitar.

Validare în context uman

• Pacienții cu melanom avansat care prezentau niveluri plasmatice crescute de formiat au avut o supraviețuire fără progres semnificativ mai bună.
• Transplantul de microbiom fecal de la donatori umani cu niveluri mari de formiat către șoareci cu melanom a determinat o activitate imună crescută și control tumoral superior.

Implicații și direcții viitoare

Acest studiu oferă o demonstrație convingătoare a rolului metaboliților microbieni specifici în răspunsul imun antitumoral și deschide perspective pentru:

• Dezvoltarea de biomarkeri metabolici care să identifice „super-donatori” pentru transplantul de microbiom fecal în imunoterapia cancerului.
• Utilizarea formiatului ca adjuvant terapeutic pentru a crește eficiența inhibitorilor punctelor de control imun la pacienții non-responderi.
• Explorarea influenței exercițiului fizic asupra microbiomului în alte patologii, cum ar fi bolile autoimune.

Concluzii

Prin demonstrerea că exercițiul fizic remodelează microbiomul intestinal pentru a produce formiat, care la rândul său amplifică activitatea celulelor T CD8+ și răspunsul la imunoterapie, studiul propune o nouă paradigmă terapeutică. Mai mult decât prezența anumitor specii bacteriene, funcția metabolică a microbiomului devine un criteriu esențial în optimizarea tratamentelor oncologice.