Gena ABHD18, o nouă țintă terapeutică pentru sindromul Barth

O echipă internațională de cercetători condusă de The Hospital for Sick Children (SickKids) a identificat o nouă țintă terapeutică pentru sindromul Barth, o boală genetică rară, fără tratament curativ. Studiul, publicat în revista Nature, demonstrează că blocarea genei ABHD18 poate restabili funcția mitocondrială și sănătatea cardiacă în modele preclinice.

Un sindrom rar cu impact devastator

Sindromul Barth este o afecțiune genetică legată de cromozomul X, afectând în principal băieții. Este cauzat de mutații în TAFAZZIN, o genă esențială pentru metabolismul unui lipid mitocondrial numit cardiolipină (CL). Disfuncția acestei căi duce la acumularea toxică de monolizocardiolipină (MLCL), afectând grav producția de energie celulară și contribuind la slăbiciune musculară, infecții recurente și cardiomiopatie severă.

Descoperirea: rolul critic al genei ABHD18

În căutarea de modificatori genetici care pot interacționa cu TAFAZZIN, echipa de la SickKids a efectuat un screening genetic și a identificat ABHD18 ca o genă până atunci necaracterizată. Studiile ulterioare au arătat că ABHD18 acționează ca o enzimă deacilază implicată în transformarea cardiolipinei în MLCL.

Inactivarea acestei gene oprește acumularea MLCL și promovează menținerea cardiolipinei nativ formate, stabilizând astfel structura membranei mitocondriale.

Strategia terapeutică: inhibarea ABHD18

Cercetătorii au testat un inhibitor micromolecular covalent, ABD646, capabil să blocheze ABHD18. Acest compus a fost testat în:

• celule derivate de la pacienți
• embrioni de pește-zebră
• modele murine de sindrom Barth

Rezultatele au arătat reducerea nivelului de monolizocardiolipină, restabilirea funcției mitocondriale și ameliorarea funcției cardiace. Această abordare reprezintă una dintre cele mai clare dovezi de suprimare genetică cu efect terapeutic în cadrul unei boli monogenice.

Implicații științifice și clinice

ABHD18 funcționează ca o genă modificatoare a patologiei cauzate de TAFAZZIN, oferind o cale alternativă față de terapia genică directă, care rămâne dificil de aplicat în contextul acestei boli rare. Suprimarea ABHD18 devine astfel o strategie terapeutică indirectă, dar eficientă, cu potențial de a fi extinsă și în alte afecțiuni cardiace mitocondriale.

Concluzii

Identificarea rolului genei ABHD18 în metabolismul cardiolipinei și demonstrarea că inhibarea sa corectează defectele mitocondriale cauzate de TAFAZZIN deschide o nouă direcție în tratamentul sindromului Barth. Această strategie de suprimare genetică ar putea deveni un model pentru tratamente viitoare în alte boli monogenice cu componente metabolice.

Cercetarea reprezintă un pas major spre o terapie direcționată pentru o boală rară cu impact devastator, aducând speranță reală pacienților și familiilor lor.