Leziunile intestinale de iradiere

Terapia de iradiere este o componenta a tratamentului neoplasmelor pelvice si abdominale recurente. Pacientii sunt iradiati inainte sau dupa interventia chirurgicala pentru diferite neoplasme, incluzind cele colorectale, urologice si ginecologice. Peste 50% dintre pacientii cu neoplasme pelvice sunt candidati pentru terapia de iradiere pentru a trata boala primara sau recurenta.

Desi beneficiile acestei terapii sunt bine stabilite, distructia tesutului sanatos, nonmalign poate fi severa. Rectul este lezat frecvent deoarece este fixat la pelvis. Adeziunile postoperative ale pelvisului fac aceste anse susceptibile la lezarea prin iradiere. Desi incidenta exacta ramine controversata, enterita de iradiere este in crestere si a fost estimata la 2-5% dintre pacientii care primesc terapie abdominala sau pelvica. Prevalenta variaza de la 0,5-37%, in functie de tehnica de iradiere, doza primita, cimpul de iradiere.

Simptomele pot apare timpuriu, la citeva ore de la tratament, la putin timp, sau la luni si ani dupa ce tratamentul s-a incheiat. Prezentarea precoce cuprinde anorexie, greata, varsaturi, crampe abdominale, diaree, tenesme si debacluri mucoide rectale, hemoragie rectala. Prezentarea tardiva este in general insidioasa si apare la ani dupa terapie. Simptomul cel mai comun este durerea abdominala colica datorata obstructiei intestinale partiale, alaturi de greata si varsaturi, diaree apoasa cronica sau steatoree, malabsorbtie, suprapopulare bacteriana si dezvoltare de fistule.

Preventia este singurul element important in controlul leziunilor de iradiere. Desi calcularea dozei pretratament este importanta, acestea au fost inlocuite de calculele computerului. Planificarea tridimensionala a tratamentului s-a dovedit mai precisa si mai sigura. O scadere a iradierii cu 10% cu o crestere a duratei poate reduce efectele adverse semnificativ fara a afecta doza totala de iradiere. Studiile baritate cu bariu efectuate pretratament pentru a determina cit din intestin se afla in pelvis sunt folositoare. Pentru a scadea iradierea organelor sanatoase se studiaza diferite pozitii ale corpului si metode de a minimaliza iradierea in tesut sanatos.

Se studiaza de asemenea citeva terapii farmacologice inovative. Acestea includ administrare de antioxidanti cum este vitamina E si compusi similari vitaminei E, octreotid, factor de crestere epidermal, hormon de crestere, oxid nitric, etc.

Evolutia naturala a enteritei de iradiere este greu de presupus datorita lipsei de informatii despre acesti pacienti. Frecvent acestia decedeaza prin neoplasmul primitiv. Rapoartele arata ca 50% dintre pacientii cu neoplasme si enterita indusa de iradiere supravietuiesc peste 3 luni dupa interventie chirurgicala. Acestia au fost observati pentru 12 luni, cu o evolutie favorabila. Restul pacientilor au prezentat simptome persistente, dezvoltind complicatii. Rata de supravituire la 5 ani este de 40%.

Patogenie

Doza de iradiere nou acceptata este gray. 1 gray este echivalentul a 100 de rad. Desi leziunea de iradiere poate apare la doze sub 40 gray, leziunile severe apar de obicei la doze peste 50 gray. Toleranta minima este doza care determina la 5% dintre pacienti leziuni de iradiere in 5 ani. Doza maxima de toleranta este doza care produce la 25-50% dintre pacienti leziuni la 5 ani. Aceasta reprezinta 45-65 de gray pentru intestinul subtire, 45-60% gray pentru colon si 55-80% pentru rect. Fereastra de siguranta nu exista deoarece doza care determina leziune este foarte apropiata de cea necesara terapiei.

Celulele sunt cele mai sensibile la terapie in timpul fazei de diviziune mitotica G2 si M de aceea perioadele de repaus dintre sesiunile de iradiere sunt importante pentru recuperarea tisulara. Celulele care se divid cel mai rapid sunt cele mai radiosensibile.
Leziunea de iradiere este descrisa cel mai bine in doua moduri. Leziunea acuta este in functie de fractionarea dozei, frecventa terapiei, tipul de iradiere si dimensiunea cimpului. Leziunea acuta este cauzata de lezarea celulelor criptice intestinale active mitotic. Pe de alta parte, leziunea cronica este cauzata prin afectarea celulelor conjunctive si endoteliale vasculare cele mai putin active mitotic. Leziunea cronica este in functie de doza totala de iaradiere folosita.

Leziunea de iradiere afecteaza repopularea normala a epiteliului de suprafata cu celule nou crescute din celulele criptice epiteliale. Normal repopularea necesita 5-6 zile. Aceasta afectare conduce la grade variate de retractare a nucleului celulelor viloase. Pierderea suprafetei absorbtive conduce la malabsorbtie care se manifesta prin diaree. In functie de gradul de alterare a barierei mucoase se formeaza microulceratii. Microulceratiile pot coaliza si forma leziuni profunde. Jonctiunile intercelulare sunt rupte permitind pasajul particulelor care contin endotoxina din lumen in plasma.

Afectarea aportului de singe de catre lezarea endoteliului capilarelor contribuie de asemenea la ruptura. Invazia mucoasei de catre microbii intestinali si poate aparea septicemia. De obicei, dozele terapeutice nu produc aceste consecinte profunde iar terapia de iradiere trebuie suspectata sau redusa cind simptomele devin semnificative. Mitoza in cripte revine la normal in 3 zile. Recuperarea histologica completa necesita 6 luni. Efectele cronice se manifesta dupa 6-24 de luni si sunt cauzate mai ales de arterita obliterativa si tromboza vaselor cu ischemie si necroza.

Combinatia dintre leziunile acute si cele cronice poate avea loc in grade diferite de inflamare, ingrosare, depozitare de colagen si fibroza a intestinului, precum si afectarea functiilor mucoasei si motorii ale intestinului.

Cauze si factori de risc

Desi iradierea este cea responsabila de leziuni, exista anumiti factori predispozanti care cresc riscul leziunii de iradiere:
- interventia chirurgicala anterioara determina formarea de adeziuni care tind sa fixeze intestinele si le expune cimpului de iradiere
- pacientii cu hipertensiune, diabet zaharat si ateroscleroza generalizata sunt la risc crescut de boala vasculara ocluziva
- persoanele de sex feminin, slabe sau in virsta pot prezenta mai multe anse intestinale in pelvis si pot fi expuse in plus iradierii
- celulele hipozice sunt mai putin sensibile la leziunile de iradiere, administrarea de oxigen hiperbaric la momentul iradierii pentru a creste distructia tumorii creste si distructia celulelor sanatoase
- anumiti agenti chimioterapici, adriamicina, metotrexatul, 5-fluorouracil, bleomicina, cresc sensibilitatea la iradiere
- pacientii cu boala intestinala inflamatorie sunt la risc de toxicitate crescuta.

Gradul de lezare intestinala este direct relationat cu doza totala de radiatie, fractionarea si distributia dozei in tesuturile periferice. Timpuriu in evoutia terapiei de iradiere, dozele unice, mari determinau efecte adverse severe sau letale, aceeasi doza cumolativa administrata in fractii mici pe parcusrul a citorva zile sau saptamini fiind mai bine tolerata.
De exemplu, o doza unica de 3.000 rad pentru esofag este tolerata negativ, totusi cind doza este fractionata si administrata pentru 4-6 saptamini, chiar si o doza totala de 6.000-7.000 rad este tolerata.

Expunerea excesiva a tesutului adiacent normal la radiatii contribuie de asemenea la dezvoltarea de enteropatie. Tehnicile curente permit o administrare precisa a energiei radiatiei in tesuturile tinta cu iradiere intracavitara cit si externa cu iradiere supervoltaj, portaluri multiple si imbunatatirea scutului pentru organele adiacente.

Efectele adverse ale radioterapiei pot fi scazute prin:
- folosire de colimatoare precise, multidirectionale
- dozimetrie asistata pe computer
- aplicatoare intracavitare mult mai stabile
- extinderea intervalelor intre dozele fractionate si o doza mai mica pe fractie.

Semne si simptome

Simptomele pot apare timpuriu in prima sesiune de tratament, imediat dupa terapie sau dupa luni sau ani de la incheierea tratamentului. Enterita acuta de iradiere apare la aproape toti pacientii care sufere terapie de iradiere pelvica sau abdominala. Gradul severitatii simptomelor variaza, cu aproximativ 15-20% dintre pacienti necesitind modificarea terapiei.

Manifestarile precoce.

Majoritatea pacientilor experimenteaza simptome acute la 2-3 saptamini dupa tratament. Simptomele se rezolva de obicei in 2-6 luni. Simptomele tind sa fie autolimitante si usoare ca severitate, necesitind terapie predominant simptomatica. Corelatia dintre severitatea leziunii mucoasei si severitatea simptomelor este slaba.

Simptomele includ urmatoarele:
- anorexie, greata - mai frecvent la iradierea abdominala superioara
- varsaturi - mai frecvent la iradierea abdominala superioara
- crampe abdominale - consecinte ale afectarii intestinului subtire
- diaree - mai frecvent observata la iradiarea pelvica
- tenesme si debacluri mucoide rectale - rezultatul afectarii rectale
- hemoragie rectala.

Manifestarile tardive.

Simptomele sunt in general insidioase si se dezvolta la luni sau ani dupa ce terapia s-a incheiat. Multi pacienti cu iradiere cronica si enterita nu prezinta un istoric anterior de lezare de iradiere acuta.

Tabloul clinic cuprinde urmatoarele:
- durere abdominala colicativa-cel mai comun simptom, datorat obstructiei intestinale partiale
- greata si varsaturi - consecinta a obstructiei intestinale
- diaree apoasa cronica sau steatoree - consecinta unor factori multipli, incluzind malabsorbtia, diareea acid-mediata, suprapopularea bacteriana, afectarea motilitatii si dezvoltarea de fistule
- debacluri feculente vaginale sau penumaturie - consecinta dezvoltarii de fistule
- tenesme, debacluri rectale masive, hemoragie rectala, constipatie si scaderea calibrului scaunului - consecinta afectarii rectale
- hemoragie intestinala masiva - apare rar
- instalare acuta a durerii abdominale si toxemiei - rara, consecinta perforatiei libere.

Examenul fizic cuprinde urmatoarele:
- scadere in greutate - consecinta malabsorbtiei
- paloare generala si conjunctivala - consecinta anemiei
- sensibilitate abdominala, semne peritoneale - perforatie libera
- masa palpabila la examinarea abdominala - consecinta unui raspuns inflamator
- zgomote intestinale hiperactive, borborismente audibile - obstructie intestinala
- sensibilitate rectala si singerare.

Complicatiile cuprind: obstructia intestinala, hemoragie intestinala, fistule recto-vaginale, recto-vezicale, enterocolice, malabsorbtie, anomalii electrolitice, deshidratare, perforatie, stenoza uretrala, cistita.

Simptomele clinice si elementele iradierii cronice pot fi dificil de atribuit terapiei de iradiere anterioare. Manifestarile clinice pot apare dupa luni sau ani de progresie subclinica. Aproximativ toti pacientii care primesc peste 150 rad pe zi dezvolta enterita de iradiere acuta, chiar in timpul terapiei sau scurt dupa terminarea tratamentului. La 5-10% dintre pacienti expunerea intestinelor la o doza totala de peste 5.000 rad determina dezvoltarea enteritei de iradiere cronice.

Diagnostic

Studii de laborator

- hemoleucograma poate arata anemie datorita pierderii cronice de singe si a malnutritiei
- leucocitoza apare in caz de sepsis sau perforatie intestinala sau necroza
- se noteaza anomalii ale electrolitilor
- pacientii cu malabsorbtie pot prezenta anomalii ale functiilor hepatice si a profilului coagularii.

Studii imagistice.

Radiografiile abdominale simple sunt nespecifice. In timpul fazei initiale poate arata ileus, anse dilatate, nivele fluid-aer in cazul unei obstructii intestinale.

Scanarea computer tomografica a abdomenului si pelvisului este cel mai bun studiu pentru a evalua obstructia intestinala. Aceasta poate diferentia o obstructie partiala de una completa si poate defini sediul obstructiei. In plus, neoplasmele recuente pot fi identificate adesea. Cei mai multi pacienti cu simptome obstructive prin leziune de iradiere prezinta obstructii partiale, recurente. Pacientii care prezinta obstructie intestinala completa necesita explorare chirurgicala si tratament definitiv bazat pe patologia descoperita.

Studiile de contrast ale intestinului subtire si colonului. Examinarile gastrointestinale superioare cu bariu definesc precis localizarea, extinderea si natura leziunilor stenotice. Leziunile mucoase sunt similare celor ale bolii intestinale inflamatorii (ingrosarea peretelui, edem al submucoasei, infiltrarea peretelui intestinal cu tesut fibros). Alte elemente constau in sinusuri si fistule, zone de acumulare a contrastului si tranzit intestinal rapid al agentilor de contrast.

Testul cu seleniu-75 acid taurinic homocolic (SeHCAT). Leziunile enterice determinate de iradiere conduc la anomalii intestinale extinse determinind scaderea acidului biliar si a vitaminei B12, excretia crescuta a grasimii in fecale si cresterea malabsorbtiei lactozei. Acesti factori combinsti determina tranzitintestinal rapid, cu diaree cronica. Scaderea sarurilor biliare cauzeaza o recatie catarctica incolon contribuind la diaree. Testul respiratiei pentru acizii biliari sau masurarea directa a acizilor biliari in scaun poate fi utilizat pentru a evalua aleterarea metabolismului sarurilor biliare de catre bacteriile colonice.

SeHCAT este un acid biliar conjugat sintetic care este rezistent la deconjugare si dehidroxilare. Poate fi utilizat pentru a evalua transportul activ al acizilor biliari in ileumul terminal. Pacientii cu absorbtie slaba a SeHCAT si retentie raspund bine la tratamentul cu colestiramina. Poate fi folosit si pentru evaluarea eficientei agentilor antidiareici in reducerea timpului de tranzit.

Proceduri efectuate.

Endoscopia este in general evitata in faza acuta a enteritei de iradiere datorita riscului de perforatie. Colonoscopia poate fi necesara pentru a stabili diagnosticul sau a trata hemoragia. In aceste cazuri endoscopia este efectuata cu atentie, cu insuflare intestinala minima. Mucoasa intestinala si rectala este friabila si edematoasa cu zone de ulcerare superficiala. In iradierea acuta severa mucoasa este inflamata, cu edem si ulceratii extensive. Mucoasa palida, subtire, friabila cu teleangiectazii proeminente caracterizeaza endoscopia in enteropatia cronica.

Capsula endoscopica este utila pentru evidentierea zonelor de hemoragie din intestinul subtire care nu sunt disponibile cu endoscopia traditionala. Aceasta poate fi totusi impactata intr-o zona stenotica, riscind obstructia intestinala completa.

Examenul histologic. Inflamatia mucoasei cu necroza si ulceratie caracterizeaza elementele histologice ale enteritei acute si colitei. Aceste elemente apar la doua saptamini dupa incetarea terapiei si se rezolva gradat in urmatoarele citeva luni cu regenerare mucosala. Suprafata celulara epiteliala din criptele intestinale demonstreaza o largire marcata cu depletia mucinei si nuclei mari atipici. In ciuda reactiei inflamatorii intense arhictectura mucoasei este prezervata.
Elementele care caracterizeaza leziunile cronice sunt arterita obliterativa, fibroza tesutului conjunctiv si atrofia mucoasei. Vasele de singe din lamina propria si submucoasa sunt ectaziate cu fibroplazie intimala, acumulare de macrofage spumoase si ingrosarea hialinului din peretii vaselor.

Diagnosticul diferential se face cu urmatoarele afectiuni: sindromul suprapopularii bacteriene, obstructie colonica, hemoroizi, boala inflamatorie intestinala, perforatia intestinala, malabsorbtie, boala ulceroasa peptica, proctita si anuzita, neoplasmul gastrointestinal, hemoragie diverticulara, colita ischemica.

Tratament

Terapia medicala.

Terapia leziunilor acute depinde de simptome iar cea a leziunilor cronice de localizarea leziunii. Pentru controlul simptomelor se administreaza antidiareice, agenti sechestranti ai bilei, antiemetice, aspirina si sucralfat. Simpla administrare a fierului este suficienta la unii indivizi cu hemoragie si anemie usoare.

Steroizii topici si clismele cu sucralfat se indica daca simptomele sunt relationate afectarii rectale. Se indica instilarea cu formalina a rectului si interventiile terapeutice endoscopice: ablatia cu argon, laser YAG, coagulator cu argon. 

Terapia chirurgicala.

Este indicata de obicei ca ultima optiune in cazul complicatiilor (perforatie, obstructie, drenajul abceselor, fistule, infectia locala a plagilor). Interventia chirurgicala trebuie sa fie cit mai conservativa. Operatiile abdominopelvice trebuie evitate la pacientii care au primit o doza de radiatie mare pelvica. Rezectia rectului are o morbiditate operativa de 12-65% si mortalitate de 0-13%. Rezectia intestinului afectat poate fi dificila datorita imposibilitatii diferentierii anselor afectate la laparotomie.

Procedura de bypass intestinal poate fi necesara in functie de elementele chirurgicale si dificultatile tehnice. Desi rezectia s-a dovedit a avea o incidenta crescuta a mortalitatii fata de bypass, intestinul afectat lasat restant poate cauza de asemenea hemoragie si perforatie cu fistulizare. Au fost descrise citeva tehnici de rezectie cu anastomoza primara sau secundara, cu colostomie sau ileostomie. Poate fi necesara dilatarea stricturilor. Exista riscul de perforatie daca strictura este lunga. Fistulele rectovaginale se pot inchide spontan sau dupa colostomia de diversiune. Alte fistule necesita inchidere chirurgicala.

Preventia.

Preventia este singura importanta in controlul leziunilor intestinale de iradiere. Desi calcularea preterapie a dozei este importanta aceasta a fost astazi inlocuita cu calculul computerului, care s-au aratat mai sigure si precise. Scaderea dozei cu cresterea duratei de administrare poate reduce efectele adverse semnificativ fara a afecta doza totala de radiatii.
Studiile baritate pretratament determina cit din intestinul subtire este continut de pelvis. Umplerea vezicii urinare poate impinge ansele intestinale din pelvis. Pozitionarea corpului in pozitie de pronatie, decubitus sau Trendelenburg poate fi de ajutor.

Cel mai important aspect este preventia, de aceea au fost propuse un numar de terapii chirurgicale inovative:
- mesele biodegradabile, expanderi tisulari cu ser fiziologic
- proteze gonflabile, omentopexie abdominopelvina
- suturarea vezicii urinare de sacrum.