Microbiota intestinală poate influența sănătatea ovariană și procesul de îmbătrânire reproductivă

Un studiu realizat la University of Southern California și publicat în jurnalul Nature Aging a analizat modul în care microbiota intestinală influențează îmbătrânirea ovariană și funcția reproductivă. Cercetarea arată că manipularea microbiotei prin transplant fecal poate remodela transcriptomul ovarian, reduce inflamația și îmbunătăți indicatorii funcției ovariene, sugerând că microbiota intestinală ar putea juca un rol direct în menținerea sănătății reproductive.

Idei principale

• Îmbătrânirea ovariană este asociată cu modificări hormonale majore și cu creșterea riscului pentru numeroase boli legate de vârstă.
• Microbiota intestinală influențează metabolismul estrogenilor prin intermediul estrobolomului și poate afecta funcția reproductivă.
• Șoarecii femele tineri și cei aflați în stadiul estropauzei prezintă profiluri microbiene intestinale distincte.
• Transplantul de microbiotă de la donatori estropauzali la femele tinere reduce expresia genelor inflamatorii ovariene.
• Analizele transcriptomice au evidențiat peste 2.100 de gene exprimate diferențial între grupurile studiate.
• Animalele care au primit microbiotă estropauzală au prezentat un indice de sănătate ovariană mai ridicat și o fertilitate îmbunătățită.
• Analizele metabolomice și metagenomice au identificat specii bacteriene și căi metabolice potențial implicate în aceste efecte.

Context

Rezerva de foliculi ovarieni este stabilită înainte de naștere și scade progresiv de-a lungul vieții, proces care culminează cu instalarea menopauzei. Această tranziție este caracterizată de modificări endocrine majore, incluzând creșterea nivelurilor hormonului foliculostimulant și luteinizant și scăderea hormonului anti-Müllerian și a inhibinei A, reflectând diminuarea funcției ovariene.

Menopauza este asociată cu un risc crescut pentru numeroase patologii legate de vârstă, precum osteoporoza și demența. De asemenea, vârsta mai tardivă la menopauză a fost corelată cu o durată de viață mai lungă.

Microbiota intestinală umană cuprinde aproximativ 10¹³–10¹⁴ microorganisme, incluzând bacterii, virusuri și fungi. Aceste comunități microbiene influențează metabolismul hormonal, imunitatea și procesele metabolice. În special, bacteriile intestinale pot modula nivelurile de estrogeni prin activitatea β-glucuronidazei, care crește biodisponibilitatea estrogenilor circulanți.

Alterări ale microbiotei au fost deja descrise în mai multe afecțiuni reproductive, precum insuficiența ovariană prematură și sindromul ovarelor polichistice. Aceste observații sugerează existența unei interacțiuni complexe între microbiota intestinală și țesutul ovarian.

Despre studiu

Modele experimentale

Cercetătorii au analizat microbiota intestinală și sănătatea ovariană în mai multe modele experimentale de șoarece:

• Femele tinere de 4 luni
• Femele în stadiul estropauzei (20 luni), analog menopauzei la om
• Un model de insuficiență ovariană indusă chimic
• Masculi tineri și vârstnici pentru comparație

Profilul microbiotei a fost determinat prin secvențierea genei 16S rRNA, metodă care permite identificarea bacteriilor pe baza variantelor de secvență amplificată (ASV).

Indicele de sănătate ovariană

Pentru evaluarea funcției ovariene a fost dezvoltat un „indice de sănătate ovariană”, inspirat din indicele de fragilitate utilizat în gerontologie. Acesta a integrat mai mulți parametri:

• numărul de foliculi ovarieni
• nivelurile serice ale hormonului anti-Müllerian
• nivelurile hormonului foliculostimulant
• nivelurile inhibinei A

Fiecare parametru a fost evaluat printr-un sistem de scor în trei niveluri, bazat pe valorile mediane ale grupurilor tinere și estropauzale.

Experimente de transplant de microbiotă

Pentru a testa efectele microbiotei asupra ovarului, femele tinere au fost tratate inițial cu antibiotice și antifungice pentru eliminarea microbiotei existente. Ulterior au primit transplant fecal de la:

• donatori tineri (grupul FMT-YF)
• donatori estropauzali (grupul FMT-EF)

După colonizarea microbiotei, ovarele au fost analizate prin RNA-seq pentru evaluarea expresiei genice.

Rezultate

Diferențe majore în microbiota intestinală

Femelele tinere și cele aflate în estropauză au prezentat profiluri microbiene distincte. Analizele de diversitate au evidențiat:

• separare clară a comunităților microbiene între grupuri în analiza PCA
• diversitate microbiană semnificativ mai mare la animalele estropauzale
• modificări ale abundenței mai multor genuri bacteriene, multe aparținând familiei Lachnospiraceae

În același timp, animalele estropauzale au prezentat:

• reducerea numărului de foliculi ovarieni (p ≈ 0,0065)
• scăderea nivelurilor hormonului anti-Müllerian (p ≈ 0,0079)
• un indice de sănătate ovariană semnificativ mai mic (p ≈ 0,0117)

Remodelarea transcriptomului ovarian

Analiza transcriptomică a evidențiat 2.131 de gene exprimate diferențial între grupurile FMT-YF și FMT-EF (FDR < 5%).

La animalele care au primit microbiotă estropauzală s-au observat:

• scăderea semnificativă a expresiei genelor implicate în inflamație
• reducerea citokinelor proinflamatorii
• creșterea citokinelor antiinflamatorii

Imunohistochimia a confirmat aceste rezultate, demonstrând reducerea nivelurilor de interleukină-6 în ovar (p ≈ 0,0439).

Semnături genetice asociate îmbătrânirii ovariene

Analiza comparativă cu seturi de date transcriptomice publice a arătat că:

• genele asociate îmbătrânirii ovariene sunt subexprimate la animalele FMT-EF (p ≈ 0,0046)
• markerii de senescență celulară din setul SenMayo sunt reduși (p ≈ 0,0382)

În plus, expresia genei Cd38, implicată în metabolismul NAD și în îmbătrânirea ovariană, a fost semnificativ redusă în acest grup (p ≈ 0,0111).

Îmbunătățirea funcției ovariene

Animalele care au primit microbiotă estropauzală au prezentat:

• indice de sănătate ovariană semnificativ mai mare (p ≈ 0,0255)
• timp mai scurt până la prima gestație (p ≈ 0,002)
• o tendință către cuiburi mai numeroase

Timpul median până la prima naștere a fost:

• 23 zile în grupul FMT-YF
• 21,5 zile în grupul FMT-EF

Specii bacteriene implicate

Analiza metagenomică a identificat 168 de specii bacteriene diferite între grupuri. Analizele de mediere cauzală au evidențiat patru specii care ar putea influența transcriptomul ovarian:

• Bacteroides zhangwenhongii
• Shigella flexneri
• Bacteroides stercoris
• Bacteroides graminisolvens

Modificări metabolice sistemice

Analiza metabolomică serică a evidențiat profiluri metabolice distincte între grupuri. Printre modificările observate:

• scăderea acidului 3,4-dihidroxifenilpropionic
• scăderea lactamidei
• creșterea palmitoilcarnitinei, implicată în oxidarea acizilor grași și metabolismul energetic mitocondrial

În plus, analizele funcționale au sugerat activarea unor căi metabolice microbiene implicate în:

• sinteza menaquinonelor (vitamina K2)
• sinteza NAD

Concluzii

Rezultatele arată că microbiota intestinală poate influența direct funcția ovariană și procesul de îmbătrânire reproductivă. Transplantul de microbiotă de la animale estropauzale la femele tinere a determinat:

• reducerea inflamației ovariene
• remodelarea transcriptomului către un profil mai tânăr
• îmbunătățirea indicatorilor funcției ovariene și a fertilității

Cercetarea sugerează că anumite comunități microbiene și căi metabolice - inclusiv metabolismul NAD și sinteza vitaminei K - ar putea constitui ținte terapeutice pentru încetinirea sau prevenirea îmbătrânirii ovariene.