Noi modele murine dezvăluie mecanismele degenerării retiniene RP59: fenotipuri similare și implicații patologice

Un nou studiu publicat în Disease Models & Mechanisms a investigat caracteristicile fenotipice ale două variante ale genei DHDDS asociate cu retinopatia pigmentară 59 (RP59): T206A și K42E. Studiul a fost realizat pe modele murine knock-in, scopul fiind de a compara impactul acestor mutații asupra degenerării retiniene și funcției vizuale.
DHDDS (sintază dehidrodolichil difosfat) este o enzimă esențială în sinteza dolicolului, un lipid implicat în glicosilarea proteinelor. Mutațiile în DHDDS pot cauza tulburări ale glicosilării, inclusiv retinopatia pigmentară 59. Paradoxal, RP59 este o boală non-sindromică, cu afectare limitată la nivelul retinei, deși dolicolul este necesar în toate celulele. Trei variante patogene sunt cunoscute: K42E, R98W și T206A. Studiul anterior al modelului K42E/K42E nu a evidențiat degenerare fotoreceptorială marcată, dar a arătat modificări ale stratului nuclear intern și unde ERG negative.

Despre studiu

Obiective și metodologie

Crearea unui nou model murin Dhdds^T206A prin tehnologie CRISPR/Cas9.
Caracterizarea a trei genotipuri: T206A/WT, T206A/T206A și T206A/K42E.
Compararea acestor modele cu K42E/K42E și martorii wild-type (WT).
Analize morfologice (histologie, OCT), electrofiziologice (ERG), imunohistochimice și comportamentale (OKR).

Verificarea mutației T206A

Mutația T206A a fost localizată în exonul 6 al genei DHDDS, în apropierea situsului catalitic. A fost confirmată prin secvențiere ADN din coadă și a inclus o mutație silențioasă adițională pentru a preveni recleavarea CRISPR.

Rezultate

Modificări histologice retiniene

La vârste tinere (PN≤6 luni), toate liniile mutante au prezentat o arhitectură retiniană normală.
La PN≥12 luni, animalele T206A/T206A, T206A/K42E și K42E/K42E au prezentat migrarea ectopică a corpurilor celulare din stratul nuclear extern în cel plexiform extern și reducerea stratului nuclear intern.

OCT: subțierea retinei

Reducții semnificative ale grosimii totale a retinei la PN 12 luni în toate grupurile (3–5%).
Grosimea stratului nuclear intern (INL) a fost redusă semnificativ în T206A/T206A și T206A/K42E cu 26% și 30%.

ERG: afectarea transmisiei sinaptice

b-wave redus semnificativ în toate modelele mutante – un indicator al afectării celulelor bipolare.
La 12 luni, T206A/K42E a atins pragul de b-wave negativă (b/a = 1,0), semn distinctiv al RP59.
Oscilațiile potențialului (OP) au fost reduse cu ≥40% în toate modelele mutant.

c- și d-wave: disfuncție retiniană internă

Amplitudini c- și d-wave semnificativ reduse la PN 6 și 12 luni în T206A/T206A și T206A/K42E.
Scăderea amplitudinii d-wave corelează cu afectarea celulelor bipolare OFF.

Imunohistochimie: pierderea celulelor bipolare și amacrine

Toate modelele Dhdds au arătat scădere semnificativă a densității celulelor bipolare (până la 43%).
Reducție semnificativă a celulelor amacrine GABAergice și glicinergice (până la 25%).
OFF-CBCs au fost semnificativ reduse doar în K42E/K42E (−77%).

OKR: acuitate vizuală redusă

Acuitatea vizuală a fost semnificativ redusă în T206A/T206A și T206A/K42E la 12 luni, atât în condiții de lumină, cât și de întuneric.

Concluzii

Studiul demonstrează că mutația T206A în DHDDS, deși nu a fost identificată homozigot la pacienți, este patogenă în modelul murin și induce fenotipuri similare cu mutația K42E. Ambele mutații afectează structura retinei interne, densitatea celulelor bipolare și transmiterea sinaptică, fără a compromite semnificativ stratul fotoreceptorilor. Mecanismul bolii pare să implice în special afectarea transmisiei către celulele bipolare ON și interneuronii retinieni, fără afectare sistemică evidentă, explicând astfel caracterul non-sindromic al RP59.

Aceste modele murine oferă un instrument valoros pentru elucidarea mecanismelor moleculare ale RP59 și pentru testarea unor potențiale terapii care să vizeze degenerarea celulelor din retina internă.

Data actualizare: 01-09-2025 | creare: 01-09-2025 | Vizite: 114

Bibliografie

Nguyen, M. N., et al. (2025). Dhdds T206A and Dhdds K42E knock-in mouse models of retinitis pigmentosa, type 59 are phenotypically similar. Disease Models & Mechanisms. https://doi.org/10.1242/dmm.052243

Image by pressfoto on Freepik

Copyright ROmedic: Articolul se află sub protecția drepturilor de autor. Reproducerea, chiar și parțială, este interzisă!

Alte articole din aceeași secțiune:

Un nou dispozitiv poate ajuta la screeningul tulburărilor oculare

Cercetătorii de la Universitatea Tohoku au descoperit un sistem nou capabil să identifice majoritatea bolilor ocu...

Suplimentele cu vitamine B și colină încetinesc leziunile nervului optic în glaucom

Un studiu publicat în mai 2025 în revista Cell Reports Medicine de cercetători de la Karolinska Institutet ofer�...

O nouă terapie bazată pe ARNm oferă speranță pacienților cu vitreoretinopatie proliferativă

Un studiu preclinic realizat de cercetătorii de la Massachusetts Eye and Ear a demonstrat că o nouă terapie baza...

Consumul zilnic de fistic este legat de îmbunătățirea sănătății ochilor
Cameră foto pentru retină ce elimină necesitatea dilatării cu atropină
O iluzie optică poate ajuta la citirea literelor scrise foarte mic
Respirația și vederea ar putea fi legate

Din Ghidul de sănătate v-ar putea interesa și:

8-aminoguanina administrată oral protejează retina de degenerescența legată de vârstă

Forumul ROmedic - întrebări și răspunsuri medicale:

Pe forum găsiți peste 500.000 de întrebări și răspunsuri despre boli sau alte subiecte medicale. Aveți o întrebare? Primiți răspunsuri gratuite de la medici.

intră pe forum