O singură genă joacă un rol important în modul în care ficatul stochează energie

Boala hepatică steatozică asociată disfuncţiei metabolice (MASLD) reprezintă una dintre cele mai frecvente complicaţii metabolice asociate obezităţii şi diabetului zaharat de tip 2. Cuprinzând un spectru de afecţiuni hepatice progresive, MASLD este o cauză majoră de morbiditate şi mortalitate, ajungând să constituie o indicaţie frecventă pentru transplantul hepatic. Recent, studiile genetice populaţionale au identificat regiunea cromozomială 8p23.1, în special gena PPP1R3B, ca fiind asociată cu markeri metabolici paradoxali: creşterea glicemiei à jeun, reducerea lipidelor plasmatice şi valori crescute ale enzimelor hepatice (ALT, ALP).
PPP1R3B codifică o subunitate regulatorie hepatică care facilitează acumularea glicogenului în ficat prin activarea glicogen-sintazei şi inhibarea glicogen-fosforilazei. Această activitate susţine homeostazia glucozei în stările postprandiale. În acelaşi timp, expresia crescută a PPP1R3B este asociată cu reducerea stocării de trigliceride în ficat, dar cu creşterea enzimelor hepatice, sugerând o afectare hepatică legată de glicogen.

Despre studiu

Autorii studiului publicat în jurnalul Science Advances au investigat impactul expresiei hepatice a PPP1R3B asupra metabolismului hepatic al glucozei şi lipidelor, utilizând modele murine cu expresie crescută sau scăzută (prin deleţie) a genei. În plus, au fost analizate date genetice din biobaze umane (PMBB şi UK Biobank) pentru a corela expresia genei cu biomarkeri metabolici.

• În modelele murine, deleţia hepatică a Ppp1r3b a determinat reducerea glicogenului hepatic, creşterea glicemiei à jeun, hipoketoză şi acumulare de trigliceride hepatice (steatoză), mai ales odată cu înâintarea în vârstă sau la expunerea la dietă hiperglucidică.
• În contrast, supraexpresia hepatocitară a Ppp1r3b a determinat creşterea glicogenului hepatic, o mai bună toleranţă la glucoză şi o reducere a lipidelor hepatice.
• Ambele intervenţii (deleţia şi supraexpresia) au fost asociate cu valori crescute ale ALT, sugerând că atât excesul de glicogen, cât şi cel de lipide pot genera afectare hepatică.

Rezultate la nivel molecular şi celular

Analizele detaliate au arătat că la animalele cu expresie scăzută a PPP1R3B:

• glucoza exogenă este redirecţionată spre lipogeneză de novo (DNL);
• creşte oxidarea acizilor graşi şi secreţia de trigliceride;
• exprimă mai intens Cd36, un transportor hepatic de acizi graşi liberi (NEFA).

În schimb, animalele cu supraexpresie a genei au avut:

• oxidare crescută a glucozei şi o preferinţă pentru glicogen ca sursă de energie;
• reducerea acumulării lipidice hepatice în condiţii de alimentaţie sau de dietă bogată în zahăr;
• reducerea expresiei Cd36 şi implicit a absorbţiei hepatice de NEFA.

Rezultate la nivel uman

Analiza variantelor genetice umane a arătat că:

• transportatorii aleli minoritari ai rs4841132 (care determină expresia crescută a PPP1R3B) au avut glicemie crescută, lipide şi cetone plasmatice reduse şi ALT crescut, dar mai puţină grăsime hepatică estimată prin tomografie computerizată.
• transportatorii de mutaţii rare de tip loss-of-function (pLOF) ai PPP1R3B au avut grăsime hepatică crescută, risc mai mare de MASLD clinic diagnosticat şi testele hepatice anormale.

Concluzii

PPP1R3B acţionează ca un "comutator metabolic" care direcţionează energia hepatică fie spre stocare sub formă de glicogen (cu protecţie contra steatozei, dar risc de glicogenoză), fie spre stocare sub formă de lipide (cu risc de steatoză şi afectare hepatică progresivă). Studiul evidenţiază că atât lipsa cât şi excesul de glicogen hepatic pot genera afectare hepatică, iar echilibrul fin al metabolismului energetic hepatic este esenţial pentru prevenţia bolilor hepatice şi cardiometabolice.

Aceste descoperiri pot avea implicaţii terapeutice majore pentru pacienţii cu MASLD, diabet zaharat de tip 2 şi sindrom metabolic, prin identificarea PPP1R3B ca potenţială ţintă de modulare terapeutică a metabolismului hepatic al energiei.