Proteina RPA, un regulator esențial al telomerazei: implicații majore pentru bolile cu telomeri scurți

Un studiu realizat la Universitatea din Wisconsin-Madison și publicat în jurnalul Science a identificat un mecanism molecular neașteptat prin care o proteină fundamentală pentru stabilitatea genomului contribuie direct la menținerea telomerilor. Cercetarea arată că disfuncțiile acestei proteine pot explica apariția unor boli grave, uneori fatale, asociate cu telomeri anormal de scurți.
Telomerii sunt structuri specializate situate la capetele cromozomilor, formate din secvențe repetitive de acid dezoxiribonucleic și complexe proteice asociate. Rolul lor este de a proteja cromozomii de degradare, fuziuni aberante și instabilitate genomică. În mod fiziologic, telomerii se scurtează progresiv odată cu înaintarea în vârstă, însă alterările proceselor de formare și întreținere a acestora pot accelera îmbătrânirea celulară și pot favoriza apariția bolilor.

Menținerea lungimii telomerilor este realizată de telomerază, o enzimă specializată care adaugă repetitiv secvențe de acid dezoxiribonucleic la capetele cromozomilor. Până recent, se cunoștea că activitatea telomerazei este reglată de un set limitat de proteine partenere, iar numeroase cazuri de boli cu telomeri scurți rămâneau fără o explicație moleculară clară.

Despre studiu

Cercetătorii din laboratorul coordonat de profesorul Ci Ji Lim au investigat sistematic proteinele care pot interacționa cu telomeraza și pot influența funcția acesteia. Abordarea a combinat metode computaționale avansate cu validări experimentale riguroase.

O componentă centrală a studiului a fost utilizarea AlphaFold, un instrument de învățare automată capabil să prezică structura tridimensională a proteinelor și interacțiunile dintre acestea. Analiza a evidențiat replication protein A, cunoscută sub denumirea de RPA, ca un potențial factor-cheie implicat în reglarea telomerazei.

RPA este un complex proteic bine caracterizat, esențial pentru replicarea și repararea acidului dezoxiribonucleic, datorită capacității sale de a lega secvențe de acid dezoxiribonucleic monocatenar. Cu toate acestea, rolul său direct în menținerea telomerilor umani nu fusese demonstrat anterior.

Ghidată de predicțiile AlphaFold, echipa a arătat experimental că RPA este necesară pentru stimularea procesivității telomerazei, adică pentru capacitatea acesteia de a adăuga în mod repetat secvențe telomerice într-un singur eveniment de legare.

Rezultate

RPA ca factor de procesivitate al telomerazei

Studiul a demonstrat că RPA se leagă de telomerază într-o regiune distinctă de cea utilizată de complexul protector telomeric TPP1–POT1. Această interacțiune permite telomerazei să funcționeze eficient, menținând lungimea telomerilor și stabilitatea genomică.

Prin inginerie moleculară, cercetătorii au creat mutații selective ale componentei catalitice a telomerazei, telomerase reverse transcriptase, care afectează exclusiv stimularea dependentă de RPA, fără a altera interacțiunea cu alți regulatori cunoscuți. Aceste mutații au dus la defecte semnificative de alungire telomerică, chiar și în prezența mecanismelor alternative de stimulare.

Legătura cu bolile asociate telomerilor scurți

Un rezultat deosebit de relevant clinic a fost observația că mutațiile telomerazei asociate cu boli ale telomerilor scurți reduc capacitatea acesteia de a fi stimulată de RPA. Această descoperire oferă o explicație mecanistică pentru cazuri de:

• anemie aplastică
• sindrom mielodisplazic
• leucemie acută mieloidă

În aceste afecțiuni, instabilitatea telomerică contribuie la eșecul măduvei osoase și la transformarea malignă a celulelor hematopoietice.

Impact clinic și diagnostic

Identificarea rolului RPA a atras rapid interes internațional. Clinicieni și cercetători din mai multe țări au contactat echipa pentru a evalua dacă mutațiile identificate la pacienții lor afectează această funcție nou-descoperită a RPA.

Analizele biochimice permit acum testarea directă a mutațiilor suspecte pentru a determina dacă acestea perturbă interacțiunea RPA–telomerază, oferind medicilor un instrument suplimentar de diagnostic molecular și pacienților o explicație clară asupra mecanismului bolii.

Implicații biologice și perspective

Acest studiu redefinește rolul unei proteine fundamentale, demonstrând că RPA nu este doar un factor implicat în replicarea și repararea acidului dezoxiribonucleic, ci și un regulator esențial al telomerazei la capetele cromozomilor.

Descoperirea oferă perspective noi asupra mecanismelor îmbătrânirii, oncogenezei și bolilor ereditare ale telomerilor și deschide direcții pentru dezvoltarea unor strategii diagnostice și terapeutice mai precise.

În ansamblu, cercetarea stabilește o legătură moleculară clară între procesivitatea telomerazei, stabilitatea genomică și bolile cu telomeri scurți, extinzând semnificativ înțelegerea clinică și biologică a acestor afecțiuni.