Sindromul de rezistență la hormoni androgeni

Sindromul de rezistență la hormoni androgeni reprezintă o boală genetică X-linkată, fiind cea mai frecventă cauză din spectrul bolilor de diferențiere sexuală apărută la persoane ce prezintă cariotip XY [1]. Diferențierea sexuală se produce în timpul vieții intrauterine, când zigotul XY acționează asupra gonadei bipotente, determinându-i dezvoltarea în testicul (determinarea sexuală) ce va produce cantități suficente de androgeni pentru un fenotip clasic masculin (diferențierea sexuală). Astfel, după dezvolatrea testiculara normală, celulele Leydig de la acest nivel produc testosteron ce determină diferențierea ductului Wolff în epididim, vase deferente și vezicule seminale. Conversia testosteronului la dihidrotestosteron (realizată de 5 α reductază) determină diferențierea organelor genitale externe masculine. Sindromul de rezistență la androgeni se poate defini ca boală genetică determinată de rezistența parțială sau totală la hormoni androgeni la indivizi XY cu testicule și producție normală pentru vârstă de hormoni androgeni [2].

Clasificare

În funcție de severitatea rezistenței la hormoni androgeni, acest sindrom se poate clasifica în:

Sindrom de rezistență la hormoni androgeni complet

Modurile de prezentare clinică în acest caz sunt amenoreea primară în timpul adolescenței, prezența unei masei tumorale la nivel inghinal la nou-născut sau discordanța între sexul genetic determinat înaintea nașterii (prin cariotip fetal, biopsie vilozităților coriale sau ADN fetal din sângele matern) și sexul în momentul nașterii. Astfel, în primul caz o adolescentă de sex feminin prezintă caractere sexuale secundare: dezvoltarea sânilor, cât și vârful de creștere în înălțime pubertar determinate de prezența estrogenilor (rezultați din aromatizarea excesivă a testosteronului), dar fără apariție a menstrelor [2]. În perioada copilăriei, prima manifestare clinică este reprezentată de apariția unei hernii inghinale sau labiale la o un copil cu dezvoltare aparentă feminină. În acest caz, se recomandă cariotip și biopsie a țesutului după intervenția chirugicală. Clinic, nu prezintă uter și nici porțiunea proximală a vaginului (prin acțiunea hormonului anti-Mullerian secretat de celule Sertoli testiculare). Vaginul este cel mai frecvent scurt, terminat în «deget de mănușă» [3].

În ceea ce privește modificările hormonale, acestea sunt specifice unei stări de rezistență la hormoni androgeni. Testosteronul este normal sau ușor crescut pentru intervalul de normalitate al sexului masculin, iar hormonul luteninizant (LH) este anormal crescut. Concentrațiile hormonului foliculostimulant (FSH) au valori normale, acesta fiind reglat prin feedback de către inhibină. În cazul estrogenilor, aceștia sunt crescuți prin excesul de testosteron ce se aromatizează în estrogen, cât și prin secreția direct de estrogen de către testicul sub acțiunea LH [2]. În perioada copilăriei, înainte de activarea axului gonadal, este necesar testul cu gonadotropină corionică umană pentru a evalua secreția de testosteron a celulelor Leydig testiculare [1].

Sindrom de rezistență la hormoni androgeni parțial

Din punct de vedere clinic, carcteristicile depind de cât de mult pot răspunde organele genitale externe la hormonii androgeni, variind de la hipospadias la micropenis. Poate fi prezentă și ginecomastia pubertară [1]. Pentru diagnostic se recomandă secvențierea genetică a genei receptorului androgenic [2].

Sindrom de rezistență la hormoni androgeni ușor

Acesta se caracterizează prin organe genitale externe masculine normale asociate cu infertilitatea sau ginecomastie pubertară [1]. O altă manifestare pentru acest subtip poate fi atrofia musculară spinală și bulbară (boală Kennedy), în aceste cazuri rezistența la testosteron apărând pe parcursul progresiei bolii.

Management

Sindrom de rezistență la hormoni androgeni complet

În acest caz există două opțiuni terapeutice în ceea ce privește alegerea momentului gonadectomie (intervenția chirugicală de excizie a testiculelor): în copilărie înainte de apariția pubertății (inducerea pubertății fiind necesară în jurul vârstei de 11 ani cu preparate hormonale estrogenice) sau la începutul vieții adulte. În cazul celei de-a două varinate pubertatea debutează cu dezvoltarea sânilor și a unei curbe de creștere normale [2]. În ambele cazuri este necesară ulterior substituție estrogenică, preparatul recomandat fiind Estradiolul sub administrat pe cale orală sau transdermic. Se consideră administrarea transdermică mai fiziologică decât cea pe care orală, dar esențială pentru alegerea modului de administarare este complianța pacientei [2]. Întrucât în cadrul acestui sindrom nu există vagin, nu e necesară asocierea progesteronului, putându-se utiliza preparate esotrogenice continuu. Operația de reconstrucție vaginală poate fi necesară în anumite cazuri pentru o viață sexuală normală. În ceea ce privește fertilitatea, opțiunile pentru aceste cazuri sunt ovocitele donate și mama surogat.

Sindrom de rezistență la hormoni androgeni parțial

Gradul de virilizare al organelor genitale externe depinde de funcția reziduală a receptorului androgenic și poate prezice răspunsul androgenic în timpul pubertății. Se recomandă corecția criptorhidismului și a hipospadiasului cât mai devreme, preferabil înaintea vârstei de 2 ani [1]. Acești pacienți dezvoltă frecvent gincomastie pubertară, a cărui singur tratament este reprezentat de excizia chirgicală. Pentru virilazare, cât și pentru creșterea lungimii peniene se pot utiliza cure de testosteron sau dihidrotestosteron (DHT), ale căror efecte apar în primele 6 luni de utilizare. Această terapie se poate opri la pacienții ce au secreția de testosteron prezervată.

În cazul pacienților cu sindrom de rezistență la androgeni parțial crescuți ca femei se recomandă gonadectomia prepubertală, terapie estrogenică, cât și genitoplastie [1].

Sindrom de rezistență la hormoni androgeni ușor

Manifestările clinice ale acestuia sunt puțin cunoscute, cele mai frecvente fiind ginecomastia și infertilitatea. În cazul apariției ginecomastiei se recomandă mastectomia. [1].

Concluzii

Sindromul de rezistență la hormoni androgeni se carcaterizează prin discordanța dintre sexul genetic și gonadal (care sunt masculine) și carcaterele sexuale secundare (care sunt feminine). Chiar dacă pacienții ce prezintă această patologie au rezistență la testosteron în toate țesuturile organismului, acest lucru nu afectează starea generală de sănătate [3]. Managementul acestei patologii este unul complex, fiind necesară o echipă multidisciplinară formată din endocrinolog, ginecolog, urolog și psiholog cu experiență în astfel de cazuri și un centru special dedicat pentru gestionarea acestor cazuri. Prin combinarea expertizei din diferite domenii, putem extinde înțelegerea condiției, identifica ținte terapeutice noi și dezvolta intervenții inovatoare. Colaborarea facilitează, de asemenea, împărtășirea cunoștințelor și experiențelor, ducând la îmbunătățirea rezultatelor pacienților și la o mai bună calitate a vieții.