Sindromul mieloproliferativ

Celula stem hematopoietică pluripotentă stă la baza hematopoiezei, ea având capacitatea de multiplicare și diferențiere în celule fie de linie mieloidă fie de linie limfoidă. Acești progenitori se vor diferenția mai departe în celule sangvine mature. La această diferențiere contribuie diverși factori, factori de creștere, micromediul de la nivelul măduvei osoase, receptori, etc.

Astfel, putem clasifica neoplaziile hematologice în limfoide și mieloide. Fiecare dintre aceste două categorii deține afecțiuni acute sau cronice, acest aspect fiind redat de numărul de precursori imaturi, adică de blaști, la nivelul măduvei osoase sau în sângele periferic. (1), (2)

Neoplaziile de linie mieloidă sunt împărțite în leucemiile acute mieloide (blaști în sângele periferic 20% și peste) și în afecțiunile mieloide cronice, care dețin mai multe entități clinicopatologice. Diferențierea acestora din urmă constă în aprecierea prezenței sau absenței elementelor displazice de la nivelul măduvei osoase. (1)

Mielodisplazia este caracterizată prin existența unor elemente displazice la nivel celular, prezentând pe hemogramă diverse citopenii. Aspectul măduvei osoase poate fi hipoplazic sau hiperplazic. (1)

Neoplaziile mieloproliferative cronice reprezintă o expansiune a celulelor liniei mieloide la nivelul sângelui periferic, însă celulele sunt mature, diferențiate. Acestea includ policitemia vera, trombocitemia esențială, leucemia mieloidă cronică, mielofibroza primară, leucemia neutrofilică cronică, leucemia eozinofilică cronică, etc. (există și entități mai puțin definite). (1)

Sindroamele mielodisplazice/mieloproliferative (SMD/SMPC) prezintă atât elemente displazice cât și elemente proliferative. Acestea sunt reprezentate de leucemia mielomonocitară cronică, leucemia mieloidă cronică atipică, SMD/SMPC cu sideroblaști inelari și trombocitoză. (1)

Anii 2005 au adus în scenă mutația JAK2V617F, o mutație somatică de tip gain of function, care implică tirozin kinaza JAK2, amplificându-i funcția. S-a descoperit că este prezentă la aproximativ toți pacienții cu policitemie vera, dar și la alți pacienți cu alte boli de linie mieloidă (50% din cei cu trombocitemie esențială și mielofibroză). Până la momentul actual, această mutație nu a fost identificată la pacienții cu mieloproliferări reactive, cu afecțiuni de linie limfoidă, sau tumori solide, astfel încât prezența acestei mutații devine un element extrem de sugestiv pentru prezența unei boli mieloproliferative chiar în absența fenotipului clasic pe testele uzuale efectuate. (3)

Astfel, un pacient care se prezintă cu policitemie (creșterea numărului de celule roșii), trombocitoză primară (eliminând cauzele de trombocitoză reactivă), leucocitoză fără explicație, fibroză medulară sau tromboze în teritorii atipice precum venele hepatice, vena portă, splenică (în principal în teritorii ale vascularizației abdominale) trebuie testat și pentru prezența mutației JAK2V617F. De asemenea, mutația reprezintă o țintă terapeutică importantă.

Ulterior, în calupul driverilor fenotipici au apărut și mutațiile CALR (calreticulina - proteină care leagă Ca⁺⁺, localizată în principal la nivel ribozomal, care se regăsește și la nivelul nucleului, membranei celulare și matricei extracelulare; funcția ei constă în realizarea unei împachetări adecvate a glicoproteinelor sintetizate la nivel ribozomal și în modularea concentrațiilor de Ca⁺⁺) și MPL (gena codifică receptorul pentru trombopoietină), responsabile de apariția fenotipului clasic mieloproliferativ. (3), (2)

Printre alți markeri cu importanță istorică și terapeutică în cadrul bolilor mieloproliferative se regăsește cromozomul Philadelphia, un marker citogenetic specific. În anii 1960, leucemia mieloidă cronică a devenit prima patologie malignă care a fost asociată cu un marker citogenetic specific. Practic, acest pas a condus spre identificarea cauzei apariției acestei boli, fiind descoperită mutația cheie cauzatoare. Acest fapt a condus spre dezvoltarea unor teste mai specifice și mai performante (atât pentru diagnosticarea bolii cât și pentru monitorizarea răspunsului la tratament), dar și a unor terapii moleculare țintite și eficiente. (1), (3), (2)

În linii mari, bolile mieloproliferative cronice sunt reprezentate de caracteristici precum: (1)

Policitemia vera (PV)

Creștere a hematocritului/eritrocitelor fără explicație + prezența mutației JAK2. Unii pacienți se pot prezenta cu citopenii și splenomegalie, chiar fibroză la nivel medular.

Mielofibroza primară (metaplazie mieloidă cu mielofibroză cronică idiopatică)

Fibroză a măduvei osoase care nu poate fi atribuită altor afecțiuni de linie mieloidă, însă fenotipul poate fi prezent fără existența fibrozei medulare. De obicei apare un tablou leucoeritroblastic pe frotiul de sânge periferic (deviere la stânga a formulei, hematii nucleate, precursori ai liniei mieloide), splenomegalie, proliferare a unor megacariocite anormale și a granulocitelor, fibroză.

Trombocitemia esențială (TE)

Creșterea numărului de trombocite (fiind excluse cauze secundare), un diagnostic de excluzie în fond, reprezentând trombocitoza clonală neclasificabilă în cadrul altor boli mieloproliferative.

Leucemia mieloidă cronică

Componenta proliferativă principală este reprezentată de granulocite + prezența cromozomului Philadelphia, translocația t (9;22) cu rearanjamentul BCR::ABL1.

Sindroamele mielodisplazice/mieloproliferative cu sideroblaști inelari și trombocitoză

O entitate aparte în cadrul clasificării WHO, asociată cu prezența sideroblaștilor inelari (precursori eritroizi cu granule cu Fe, care formează un inel perinuclear), trombocitoză și megacariocite asemănătoare celor observate în cadrul TE. Pentru diagnostic sunt necesare: (4)

• Prezența displaziei eritroide care poate asocia displazie multilineară, cu peste 15% sideroblaști inelari și mai puțin de 1% blaști în sângele periferic, mai puțin de 5% blaști în măduva osoasă.
• Trombocitoză persistentă, peste 450.000/mmc
• Prezența mutației tip SF3B1 cu JAK2+, CALR sau MPL/absența SF3B1 dar fără istoric recent de terapie cu factori de creștere sau agenți citotoxici care ar putea să explice tabloul fenotipic.
• BCR-ABL1 negativ
• Istoric negativ pentru neoplazie mieloproliferativă, sindrom mielodisplazic (cu excepția celui cu sideroblaști inelari).

Semne și simptome

Simptomele obișnuite care însoțesc tabloul mieloproliferativ sunt reprezentate de oboseală, prurit, transpirații nocturne, dureri osoase, febră și scădere ponderală.

Complicații

Complicațiile neoplaziilor mieloproliferative sunt reprezentate de tromboze, sângerare (prin coagulopatiile dobândite), evoluția spre faza acută - leucemie acută mieloidă, sau evoluția către faza fibrotică a bolii (urmând fazei hipercelulare). Aceste boli cronice prezintă predispoziție spre evoluție clonală și spre transformarea în leucemie acută mieloidă, sindrom mielodisplazic. Riscul major de transformare în forma acută de boală îl deține leucemia mieloidă cronică (peste 90% din cazuri, în absența terapiei eficiente și în absența unui control adecvat al bolii), iar cel mai mic risc îl deține trombocitemia esențială. (1), (3), (2)

Complicațiile tromboembolice și cele hemoragice sunt mai frecvent întâlnite în cadrul PV și TE. Astfel, regăsim: (1)

• Tromboze la nivel arterial și venos, disfuncții în teritoriul microcirculației (eritromelalgia- durere intensă cu caracter de arsură, însoțită de căldură locală și roșeață a extremităților, în fond fiind vorba de formarea unor microtrombi care generează aceste simptome), tulburări de vedere și simptome neurologice. Evenimentele trombotice apar mai ales la pacienții care au puține trăsături specifice bolii (atât clinic cât și paraclinic, din cauza hipertensiunii portale și a hipersplenismului care pot masca modificările apărute de obicei pe hemogramă), în zone atipice precum venele hepatice, vena portă, splenică, mezenterică.

• Evenimentele hemoragice prezintă intensitate moderată, de obicei sunt spontane și apar mai ales la pacienții cu număr foarte mare de trombocite, aceștia putând să dezvolte și boală von Willebrand (deși sunt multe, trombocitele sunt de o calitate inferioară și nu își pot exercita funcția în mod adecvat, existând un risc de sângerare notabil).

Deși au fost realizate progrese substanțiale pentru a înțelege patogeneza care stă la baza neoplaziilor mieloproliferative, încă rămân suficiente necunoscute ale ecuației, mai ales în ceea ce privește integrarea terapiilor vechi, dar și noi, în contexte medicale adecvate, cu ținte terapeutice mai specifice și mai eficiente.