Scleroza multiplă primar progresivă: mecanisme, biomarkeri și opțiuni de tratament

Context și relevanță clinică

Scleroza multiplă este o boală demielinizantă cronică, multifocală, a sistemului nervos central, în care leziunile diseminate în creier și măduva spinării generează un spectru larg de simptome: deficit motor, tulburări senzitive, deficit vizual, disfuncție vezicală și declin cognitiv. Etiologia combină o componentă autoimună/inflamatorie cu una neurodegenerativă. Concepția clasică presupunea că demielinizarea mediată imun domină stadiul precoce, recurent-remisiv, fiind urmată de neurodegenerare în faza progresivă tardivă. Cercetările recente au schimbat această imagine: peste procesul lent și difuz de deteriorare a sistemului nervos central, care se extinde pe parcursul tuturor stadiilor bolii, se suprapun evenimente acute de leziune focală — conceptul de scleroză multiplă mocnindă (smouldering MS).

Scleroza multiplă primar progresivă (PPMS) este cea mai rară formă, diagnosticată la aproximativ 10-15% dintre pacienți. Spre deosebire de forma recurent-remisivă, afectează în mod egal bărbații și femeile, debutează la o vârstă mai înaintată și are o rată familială mai scăzută. Debutul simptomelor este adesea greu de delimitat din cauza instalării insidioase și lente, astfel încât recunoașterea progresiei este frecvent retrospectivă, iar procesul diagnostic poate fi anevoios. Prognosticul nefavorabil și nevoia unei diagnoze diferențiale extinse fac din această formă o provocare clinică persistentă, în pofida progreselor recente în înțelegerea bolii și a apariției primelor terapii aprobate.

Caracteristici clinice și clasificare

Manifestarea cea mai frecventă la debut constă în deficit motor și afectare senzitivă cu un tipar sugestiv de mielopatie, însoțite adesea de disfuncție vezicală și intestinală. Simptomele cerebeloase și de trunchi cerebral pot apărea precoce sau tardiv, în timp ce nevrita optică este neobișnuită. Deteriorarea cognitivă precoce și graduală se observă frecvent. Mai puțin de 30% dintre pacienți prezintă o recădere distinctă pe parcursul bolii (forma activă), astfel încât agravarea clinică rezultă aproape exclusiv din progresie, cu o rată adesea mai rapidă decât în forma recurent-remisivă și cu un timp median mai scurt până la atingerea pragurilor de dizabilitate severă pe scala extinsă a stării de invaliditate (EDSS).

Clasificarea tipurilor de deteriorare clinică

• Agravarea asociată recăderii (RAW): creșterea deficitului neurologic care emerge dintr-o exacerbare recentă și care poate fi temporară sau persistentă.
• Progresia independentă de recăderi (PIRA): deteriorarea lentă care se dezvoltă în cursul de lungă durată al bolii, responsabilă pentru 70-90% din evenimentele de acumulare a dizabilității.
• Agravarea confirmată/susținută a dizabilității: creșterea nivelului de invaliditate care persistă fără ameliorare timp de trei sau șase luni de monitorizare, folosită ca obiectiv primar sau secundar în studiile clinice.

La examenul imagistic, pacienții cu PPMS au leziuni cerebrale mai puține și mai mici în secvențele T2/FLAIR, dar tind să prezinte mai multe leziuni medulare. Componenta inflamatorie este mai puțin pronunțată, astfel încât leziunile active cu captare de gadoliniu apar mult mai rar; în schimb, atrofia difuză a creierului și a măduvei spinării este extinsă și progresează mai rapid. Benzile oligoclonale IgG în lichidul cefalorahidian, cu absența lor în ser, sunt prezente la până la 90% dintre pacienți și au fost incluse în criteriile diagnostice McDonald.

Criterii de diagnostic și diagnostic diferențial

Conform reviziei din 2017 a criteriilor McDonald, recunoașterea PPMS impune confirmarea progresiei clinice continue, independente de activitatea de recădere, observată retrospectiv sau prospectiv timp de cel puțin un an, alături de cel puțin două dintre următoarele categorii: cel puțin o leziune detectată la RMN cerebral în regiunile tipice (periventricular, juxtacortical, infratentorial), cel puțin două leziuni medulare și prezența benzilor oligoclonale în lichidul cefalorahidian. Excluderea diagnosticelor alternative este deosebit de solicitantă. Diagnosticul diferențial trebuie să includă afecțiuni cu evoluție progresivă și implicare predominantă a măduvei spinării, cerebelului și trunchiului cerebral:

• Tulburări ereditare cu debut tardiv: parapareza spastică familială, adrenoleucodistrofia X-linkată, boala Wilson și ataxiile ereditare.
• Afecțiuni infecțioase: sifilis, bruceloză, implicarea sistemului nervos central asociată infecției cu HIV sau HTLV-1.
• Boli inflamatorii sistemice: neurosarcoidoză, lupus eritematos, boala Behcet.
• Boli neurodegenerative (atrofia multisistemică) și tulburări metabolice, precum deficitul de vitamină B12.

Mecanismele progresiei în sistemul nervos central

Procesele care stau la baza deteriorării sistemului nervos central în PPMS cuprind inflamația cronică, neurodegenerarea cu pierdere axonală și eșecul proceselor de reparare și compensare. Spre deosebire de stadiile precoce ale bolii, neuroinflamația în forma progresivă pare mai puțin dependentă de activitatea imună sistemică și mai compartimentalizată în interiorul sistemului nervos central, cu infiltrate inflamatorii localizate predominant în leptomeninge și alterări difuze în substanța albă și cenușie aparent normală.

Limfocite T și B

Spre deosebire de stadiile precoce, în care predomină limfocitele CD4+, limfocitele CD8+ reprezintă subsetul dominant în leziunile cronice, iar prezența lor se corelează cu gradul de leziune axonală. Limfocitele Th1 și Th17 întrețin inflamația cronică prin interacțiunea cu astrocitele și microglia. Limfocitele B contribuie prin producția de autoanticorpi îndreptați împotriva mielinei, prezentarea de antigen, secreția de citokine proinflamatorii (IL-6, IL-12, IL-15, TNF-alfa, INF-gamma) și eliberarea de factori toxici solubili. Depleția limfocitelor B cu anticorpi monoclonali anti-CD20 a diminuat semnificativ răspunsurile proinflamatorii, fundamentând utilizarea acestor agenți în boala progresivă. Limfocitele B reprezintă și componenta principală a foliculilor limfoizi ectopici subpiali, asociați cu pierderea neuronilor corticali.

Microglie și astrocite

În cursul fazei progresive are loc o tranziție a microgliei de la starea homeostatică la fenotipuri alterate, descrise drept microglie inflamată în scleroza multiplă (MIMS), responsabilă de leziunea neuroaxonală. Aceste celule produc TNF-alfa și interleukina 1 beta, facilitează transmisia glutamatergică, potențează excitotoxicitatea și acumulează fier, ceea ce favorizează stresul oxidativ, disfuncția mitocondrială și moartea celulară mediată de fier (feroptoza). Lichidul cefalorahidian de la pacienții cu PPMS aplicat pe neuroni de șobolan sănătoși a indus disfuncție mitocondrială, eșec energetic și apoptoză neuronală, inhibate de inhibitorii de caspază. Astrocitele activate, marcate prin expresia crescută a proteinei acide fibrilare gliale (GFAP), își dereglează funcțiile homeostatice, secretă factori citotoxici și formează cicatricea glială ce inhibă remielinizarea.

Eșecul remielinizării

Pierderea și disfuncția oligodendrocitelor și a precursorilor lor (OPC), responsabile de producția de mielină, dezechilibrează balanța dintre leziunea mielinică și reparare, fenomen observabil mai ales în leziunile demielinizante cronice active sau mocninde. Excitotoxicitatea glutamatergică și citokinele proinflamatorii pot determina direct pierderea oligodendrocitelor, în timp ce chemokinele modulează migrarea și proliferarea precursorilor. Procesul de îmbătrânire agravează alterarea proliferării și diferențierii, prin acumularea de celule cu fenotip secretor asociat senescenței.

Biomarkeri de monitorizare și prognostic

Biomarkeri clinici

Scala extinsă a stării de invaliditate (EDSS) rămâne instrumentul de bază pentru cuantificarea dizabilității, dar este mai puțin sensibilă pentru progresia precoce sau silențioasă, deoarece funcția motorie și capacitatea de mers domină scorul total. Pentru a acoperi alte aspecte se folosesc teste mai rafinate: testul de mers cronometrat pe 25 de picioare (T25FW), testul cu nouă cuie (9HPT) pentru funcția membrului superior, Symbol Digit Modalities Test și Paced Auditory Serial Addition Test pentru performanța cognitivă, precum și bateriile dedicate BICAMS și BRB-N. Compozitul funcțional al sclerozei multiple (MSFC) integrează componente fizice și mentale, iar statusul de absență a evidenței de progresie (NEP) a fost propus ca obiectiv final. Măsurile raportate de pacient (PROMs) captează depresia, anxietatea, durerea, oboseala și calitatea vieții.

Biomarkeri biochimici

Cele mai solide dovezi susțin lanțul ușor al neurofilamentelor (NfL) și GFAP. NfL este o proteină a citoscheletului eliberată după leziunea axonală, măsurabilă atât în lichidul cefalorahidian, cât și în ser; nivelul său se corelează cu scorul EDSS și a scăzut în cursul tratamentului în studiile cu fingolimod (INFORMS) și ocrelizumab (ORATORIO), valorile mari la momentul includerii prezicând riscul de progresie confirmată. GFAP, marker al leziunii astrocitare, pare un indicator chiar mai bun al progresiei, fiind mai ridicat în formele progresive și inactive și corelat cu durata bolii și cu reducerea volumelor de substanță albă și cenușie. Alți candidați includ chitinaza-3-like-1 (CHI3L1), indicii de stres oxidativ, sfingolipidele, veziculele extracelulare evaluate prin biopsie lichidă și ARN-urile necodante (microARN și ARN lung necodant).

Biomarkeri radiologici

Identificarea progresiei necesită indici mai specifici decât simpla încărcare lezională:

• Leziunile cu expansiune lentă (SEL): caracterizate prin expansiune volumetrică concentrică în T2 cu reducere în T1, vizibile pe scanări succesive.
• Leziunile cu inel paramagnetic (PRL): cu inel ce reflectă stratul de microglie și macrofage încărcate cu fier; co-localizarea cu SEL se asociază puternic cu predicția PIRA.
• Leziunile corticale: mai frecvente și extinse în formele progresive, vizualizabile prin câmp ultra-înalt (7 T), recuperare cu dublă inversiune și inversiune sensibilă la fază.
• Atrofia cerebrală și medulară: atrofia talamusului este considerată cel mai important predictor al agravării clinice, iar atrofia medulară progresează mai rapid decât cea cerebrală.
• Tehnici avansate: imagistica de difuzie (DTI) cu difuzivitate medie crescută și anizotropie fracțională scăzută, precum și tomografia cu emisie de pozitroni cu trasori pentru proteina translocatoare de 18 kD (TSPO), care reflectă microglia activată.

Opțiuni terapeutice

Ocrelizumabul este în prezent singura terapie modificatoare a bolii aprobată de FDA (2017) și de Agenția Europeană a Medicamentului (2018) pentru forma activă de PPMS. Este un anticorp monoclonal umanizat îndreptat împotriva antigenului CD20 de pe limfocitele B, pe care le depletează selectiv și rapid prin apoptoză, citotoxicitate dependentă de anticorpi, fagocitoză și citotoxicitate dependentă de complement. Studiul de fază 3 ORATORIO, care a comparat ocrelizumabul cu placebo, a demonstrat o reducere semnificativă a riscului de progresie confirmată a dizabilității, scăderea riscului de agravare a capacității de mers și a dexterității membrului superior, diminuarea oboselii și ameliorarea calității vieții. Analiza imagistică a arătat reducerea volumului total al leziunilor T1 și T2 și încetinirea ratei de atrofie cerebrală globală și regională, mai ales talamică. Observațiile pe termen lung au evidențiat că, după 10 ani, peste o treime dintre pacienții tratați continuu erau lipsiți de progresie, iar peste 80% nu necesitau dispozitiv de mers.

Alte abordări evaluate și direcțiile de cercetare cuprind:

• Rituximab: un alt anticorp anti-CD20, care în studiul OLYMPUS a încetinit progresia la pacienții mai tineri cu plăci active, dar nu a atins obiectivul primar.
• Inhibitorii de tirozin-kinază Bruton (BTKi): tolebrutinib, capabil să traverseze bariera hematoencefalică și să modifice inflamația compartimentalizată, evaluat în studiile PERSEUS (PPMS) și HERCULES (SPMS).
• Ibudilast: inhibitor de fosfodiesteraze asociat cu o rată mai lentă de atrofie cerebrală și reducerea leziunilor cu expansiune lentă.
• Biotina în doză mare, opicinumab și elezanumab: agenți cu efecte neuroprotectoare sau de promovare a remielinizării, cu rezultate clinice deocamdată neconcludente.
• Terapia cu celule stem mezenchimale: care modulează răspunsurile imune, secretă factori neurotrofici și stimulează oligodendrogeneza, cu rezultate încurajatoare în primul studiu controlat cu administrare intratecală.

Restul terapiilor eficiente în forma recurent-remisivă (interferon beta, fingolimod, natalizumab, alemtuzumab) nu și-au dovedit beneficiul în PPMS. Abordarea trebuie să includă și tratamentul simptomatic al spasticității și disfuncției vezicale, fizioterapia, susținerea psihologică, gestionarea comorbidităților legate de vârstă și modificarea factorilor de stil de viață pentru întărirea rezervei neurologice.

Concluzii și implicații practice

În pofida progreselor recente și a apariției primei terapii aprobate, diagnosticul și gestionarea sclerozei multiple primar progresive rămân provocatoare. În lumina conceptului de scleroză multiplă mocnindă, în care recăderile și progresia se întrepătrund de-a lungul întregului parcurs al bolii, evaluarea multidimensională a progresiei devine esențială. Integrarea biomarkerilor clinici, biochimici și radiologici permite identificarea pacienților cu risc crescut de progresie și monitorizarea răspunsului la tratament, în timp ce ocrelizumabul oferă pentru prima dată un beneficiu demonstrat pe termen lung. Direcțiile viitoare vizează biomarkeri mai sensibili și ținte terapeutice noi, capabile să abordeze procesele de neurodegenerare și de eșec al remielinizării care definesc această formă de boală.