Scleroza multiplă progresivă: doar rituximabul și interferonul beta-1b reduc ușor recăderile

Context și relevanță clinică

Scleroza multiplă este cea mai frecventă boală inflamatorie cronică demielinizantă mediată imun a sistemului nervos central. La 85% dintre persoanele afectate, debutul este marcat de recăderi urmate de recuperare completă sau parțială, configurând faza recurent-remisivă. Recăderile corespund expresiei clinice a inflamației focale și a pierderii ulterioare a tecii de mielină care învelește axonii în sistemul nervos central. La o proporție de pacienți care crește în timp, evoluția se transformă într-o fază secundar progresivă, de regulă la 15–20 de ani de la debut.

La aproximativ 10–15% dintre persoanele cu scleroză multiplă, cursul progresiv nu este precedat de recăderi, definind forma primar progresivă. Vârsta de debut a formei primar progresive este tipic cu circa 10 ani mai mare decât în forma recurent-remisivă, cu un raport echilibrat femei la bărbați de 1:1. Tabloul clinic este dominat de simptome legate de afectarea măduvei spinării, prezente la aproximativ 80% dintre pacienți, în special tulburări motorii, atrofie medulară precoce și o povară mare de demielinizare corticală, asociată frecvent cu deteriorare timpurie și semnificativă a funcțiilor cognitive.

Formele primar progresivă și secundar progresivă împărtășesc mai multe caracteristici, între care vârsta similară de prezentare și ritmul de progresie în timp. Aceste observații susțin ideea că fenotipurile progresive ale sclerozei multiple aparțin unei singure entități patologice, indiferent dacă acumularea dizabilității începe de la debut sau după o fază cu recăderi. Pe măsură ce boala avansează, activitatea inflamatorie nouă devine mai rară, în timp ce activarea microgliei și neurodegenerarea capătă o pondere tot mai mare în mecanismul de deteriorare.

Deși există consens că imunoterapiile reduc frecvența recăderilor, beneficiul relativ al fiecărui tratament modificator al bolii rămâne neclar. Această incertitudine provine în parte din numărul redus de studii comparative directe, care oferă cele mai riguroase dovezi privind eficacitatea și siguranța relativă a tratamentelor concurente. Pentru formele progresive, opțiunile terapeutice au fost foarte limitate până recent, ceea ce a încurajat și folosirea în afara indicațiilor aprobate a mai multor imunosupresoare și imunomodulatoare, mai ales în sistemele cu constrângeri bugetare. De la ultima sinteză Cochrane cu meta-analiză în rețea pe acest subiect, agențiile de reglementare au aprobat noi tratamente, lărgind spectrul de opțiuni și justificând o reevaluare completă a dovezilor.

Design și metodologie

Autorii au realizat o meta-analiză în rețea, metodă care combină comparațiile directe și indirecte pentru a estima eficacitatea și siguranța relativă a mai multor tratamente care nu au fost niciodată evaluate într-un singur studiu cap la cap. Au fost incluse exclusiv studii clinice randomizate care au testat unul sau mai multe tratamente în monoterapie, comparativ cu placebo sau cu un alt agent activ, la adulți cu scleroză multiplă progresivă. Certitudinea corpului de dovezi a fost evaluată conform metodologiei GRADE, cu o abordare contextualizată în care estimările au fost interpretate în raport cu praguri de relevanță clinică.

Căutarea a acoperit bazele de date CENTRAL, MEDLINE și Embase până în august 2022, precum și registrele ClinicalTrials.gov și platforma Organizației Mondiale a Sănătății pentru studii clinice. Doi autori au selectat independent studiile și au extras datele, sinteza fiind efectuată atât prin meta-analiză pereche, cât și în rețea, cu placebo drept comparator comun. Pentru fiecare comparație au fost calculate efecte relative de tratament, iar acolo unde a fost posibil au fost estimate și ierarhii ale tratamentelor.

Metodologie detaliată

• Baze de date interogate: CENTRAL, MEDLINE, Embase, plus registrele de studii ClinicalTrials.gov și platforma internațională a Organizației Mondiale a Sănătății.
• Tratamente evaluate: peste 25 de molecule, de la interferoni beta și acetat de glatiramer la rituximab, ocrelizumab, natalizumab, fingolimod, siponimod, mitoxantronă, ciclofosfamidă și corticosteroizi pe termen lung.
• Rezultate urmărite: recăderi la 12, 24 și 36 de luni, agravarea dizabilității la 24 și 36 de luni, evenimente adverse grave și întreruperi din cauza efectelor adverse.
• Evaluarea certitudinii: abordarea GRADE contextualizată, cu retrogradarea dovezilor în principal pentru imprecizie, atunci când intervalele de încredere traversau mai multe praguri decizionale.

Populația studiată

Analiza a inclus 23 de studii cu un total de 10.167 de participanți adulți, publicate între 1989 și 2022. Cincisprezece dintre acestea fuseseră deja incluse într-o sinteză Cochrane anterioară, iar opt erau studii noi adăugate în această ediție. Toate studiile au fost desfășurate în regim ambulatoriu. Vârsta medie a participanților a fost de 44 de ani, iar 5.812 participanți, adică 57%, au fost femei.

Patru studii au inclus o populație mixtă, cu și fără tratament anterior modificator al bolii, un studiu a inclus exclusiv pacienți fără tratament anterior, iar restul de 18 studii nu au raportat date despre terapiile anterioare. Urmărirea mediană a fost de 24 de luni, cu o distribuție care a cuprins un studiu cu urmărire la 60 de luni, cinci studii la 36 de luni, câte un studiu la 33, 30 și 27 de luni, douăsprezece studii la 24 de luni și două studii la 12 luni. Douăzeci de studii au fost controlate cu placebo, iar trei au fost comparații directe cap la cap. Finanțarea a provenit din industrie în 17 studii, din surse publice în patru cazuri și nu a fost raportată în două cazuri.

Intervenție și comparator

Tratamentele incluse aparțin mai multor categorii farmacologice, cu mecanisme și căi de administrare diferite, de la injecții intramusculare sau subcutanate la perfuzii și forme orale. Deși toate țintesc sistemul imunitar, efectele lor variază substanțial, iar profilul de siguranță este de regulă o consecință a efectului farmacologic principal.

Categorii terapeutice

• Imunomodulatoare: interferon beta-1b, interferon beta-1a, acetat de glatiramer, interferon beta-1a pegilat, imunoglobuline intravenoase, dimetilfumarat și diroximel fumarat, laquinimod.
• Imunosupresie sistemică: mitoxantronă, metotrexat, ciclofosfamidă, corticosteroizi pe termen lung, cladribină, azatioprină, teriflunomidă și leflunomidă, care reduc activarea sistemului imunitar prin efecte citostatice sau citotoxice.
• Imunosupresie selectivă: anticorpi monoclonali și agenți biologici îndreptați spre ținte antigenice specifice — natalizumab, fingolimod, siponimod, ozanimod, ponesimod, alemtuzumab, ofatumumab, daclizumab, rituximab și ocrelizumab.

Comparatorul comun pentru analiza în rețea a fost placebo, deoarece doar trei studii, cu 302 participanți, au folosit comparații directe între tratamente active. Această predominanță a studiilor controlate cu placebo limitează posibilitatea de a stabili ierarhii ferme între moleculele active și face ca multe estimări să se sprijine pe comparații indirecte.

Rezultate principale

Recăderi

Recăderile la 12 luni au fost evaluate într-un singur studiu cu 318 participanți, fără ca vreun tratament să atingă certitudine moderată sau înaltă față de placebo. La 24 de luni, evaluarea a cuprins șase studii și 1.622 de participanți: numărul persoanelor cu recăderi clinice este probabil minor redus cu rituximab, risc relativ 0,60, interval de încredere 95% 0,19–1,95, cu certitudine moderată a dovezilor. Niciunul dintre celelalte tratamente nu a atins acest prag de certitudine.

La 36 de luni, patru studii și 2.095 de participanți au arătat o reducere probabil minoră a numărului de persoane cu recăderi cu interferon beta-1b, risc relativ 0,82, interval de încredere 95% 0,73–0,93, certitudine moderată. Pentru restul moleculelor, dovezile nu au depășit pragul de certitudine moderată comparativ cu placebo, ceea ce înseamnă că un eventual beneficiu nu poate fi nici confirmat, nici exclus cu suficientă siguranță.

Agravarea dizabilității

Agravarea dizabilității la 24 de luni a fost analizată în 11 studii cu 5.284 de participanți, iar la 36 de luni în cinci studii cu 2.827 de participanți. La niciunul dintre cele două momente niciun tratament nu a atins certitudine moderată sau înaltă față de placebo, în mare parte din cauza impreciziei estimărilor. Aceasta înseamnă că, pe baza dovezilor disponibile, efectul tratamentelor asupra progresiei handicapului rămâne nedemonstrat, deși acesta este rezultatul cel mai important pentru persoanele cu forme progresive.

Analize secundare și de sensibilitate

Evenimentele adverse grave au fost evaluate în 15 studii cu 8.019 participanți, fără ca vreun tratament să atingă certitudine moderată sau înaltă față de placebo, din nou din cauza impreciziei. În schimb, întreruperile din cauza efectelor adverse, analizate în 21 de studii cu 9.981 de participanți, au oferit estimări mai robuste.

• Interferon beta-1a: raport al șanselor 2,93 (1,64–5,26), creștere netă a abandonului terapiei, cu certitudine înaltă — singura din întreaga analiză.
• Rituximab: raport al șanselor 4,00 (0,84–19,12), probabil creștere minoră, certitudine moderată.
• Interferon beta-1b: raport al șanselor 2,98 (1,92–4,61), certitudine moderată.
• Glatiramer acetat: raport al șanselor 3,98 (1,48–10,72), certitudine moderată.
• Fingolimod: raport al șanselor 2,29 (1,46–3,60), certitudine moderată.
• Siponimod: raport al șanselor 1,53 (0,98–2,38); imunoglobuline 1,95 (0,99–3,84); ocrelizumab 1,24 (0,54–2,86); natalizumab 1,02 (0,55–1,90), toate cu certitudine moderată.

În privința riscului de eroare sistematică, cea mai frecventă problemă, prezentă la 39% dintre studii, a fost rolul finanțatorului în redactarea raportului sau în gestionarea și analiza datelor. Alte îngrijorări frecvente au fost erorile de performanță, de atriție și de raportare selectivă, cu 8,7% dintre studii la risc înalt pentru toate aceste trei domenii. Certitudinea dovezilor a fost retrogradată exclusiv pentru imprecizie, iar rituximabul și interferonul beta-1b au avut cea mai mare certitudine între toate moleculele, cu excepția întreruperilor din cauza efectelor adverse, unde interferonul beta-1a a oferit dovezile cele mai sigure.

Discuție și limitări

Sinteza acoperă 23 de studii și 10.167 de pacienți, dintre care 87% au fost controlate cu placebo și doar 13% au fost comparații directe. Durata mediană a studiilor a fost de 24 de luni, iar 60% dintre ele au fost studii pe termen scurt, cu urmărire de 12 sau 24 de luni. Scleroza multiplă este însă o boală cronică cu o durată de 30 până la 40 de ani, astfel încât perioada scurtă de observație limitează aplicabilitatea concluziilor, în special pentru efectele adverse rare și pentru rezultatele pe termen lung.

Estimările bazate pe dovezi de certitudine joasă sau foarte joasă pot fi modificate de cercetări viitoare, motiv pentru care implicațiile practice ar trebui să se sprijine mai ales pe dovezi de certitudine moderată sau înaltă. Datele care stau la baza acestei sinteze au servit drept fundament pentru recomandările Grupului de Medicamente Esențiale al Federației Internaționale de Scleroză Multiplă, recomandări folosite ulterior în cererea de includere a tratamentelor modificatoare ale bolii în lista a 23-a de medicamente esențiale a Organizației Mondiale a Sănătății.

Principalele limitări țin de numărul redus de studii pentru fiecare moleculă, adesea un singur studiu controlat cu placebo, de durata scurtă a urmăririi și de posibila influență a sursei de finanțare asupra rezultatelor. Aceste elemente explică de ce, în ciuda numărului mare de pacienți reuniți, certitudinea pentru cele mai importante rezultate clinice, recăderile și progresia dizabilității, rămâne în general scăzută. Predominanța comparațiilor cu placebo, în detrimentul studiilor cap la cap, reduce suplimentar capacitatea de a ierarhiza tratamentele active între ele.

Concluzii și implicații practice

Față de placebo, rituximabul după 2 ani și interferonul beta-1b după 3 ani reduc probabil ușor recăderile la persoanele cu scleroză multiplă progresivă. Ambele molecule sunt însă asociate cu o creștere ușoară a proporției de pacienți care întrerup tratamentul din cauza efectelor adverse, dezavantaj împărtășit și de interferonul beta-1a, imunoglobuline, acetat de glatiramer, natalizumab, fingolimod, siponimod și ocrelizumab. Efectul oricărui tratament asupra agravării dizabilității și asupra evenimentelor adverse grave rămâne incert.

Pentru practica clinică, mesajul este unul de prudență: gama de tratamente cu eficacitate dovedită în formele progresive este îngustă, iar deciziile trebuie individualizate ținând cont de profilul de siguranță și de preferințele pacientului. Cercetarea viitoare ar trebui să prioritizeze studiile comparative directe, cu urmărire de cel puțin 3 ani, și să adopte consecvent rezultate relevante și semnificative pentru persoanele cu scleroză multiplă, astfel încât să permită compararea reală a eficacității între tratamente. Dată fiind raritatea relativă a formelor progresive, studiile controlate nerandomizate pe eșantioane mari ar putea completa util datele provenite din studiile pivotale randomizate.