Studiu descoperă mutații și structuri ADN care conduc la cancerul vezicii urinare

Un studiu publicat în jurnalul Nature aduce noi perspective asupra originii și evoluției cancerului vezical. Cercetătorii de la Weill Cornell Medicine și New York Genome Center au investigat modul în care mutageneza, atât endogenă cât și exogenă, împreună cu ADN-ul extracromozomial (ecADN), influențează evoluția cancerului urotelial. Enzimele citidină deaminază APOBEC3 sunt responsabile pentru un număr semnificativ de mutații somatice în cancerul urotelial, caracterizate prin substituții de citozină în timină sau guanină.

Obiectivele principale ale studiului

• Sincronizarea și clonalitatea mutagenezei: Determinarea modului în care sincronizarea, clonalitatea și viteza proceselor mutagenice endogene (cum ar fi APOBEC3) și a celor exogene (cum ar fi chimioterapia) modelează evoluția cancerului urotelial.
• Rolul ecADN în evoluția cancerului: Analiza modului în care variațiile structurale complexe, inclusiv ecADN, influențează evoluția cancerului urotelial și rezistența la medicamente.

Metodologie

• Secvențierea întregului genom: A fost efectuată pe 77 de tumori uroteliale de la 50 de pacienți, inclusiv tumori primare și metastatice, precum și probe de uroteliu normal.
• Analiza semnăturilor mutaționale: Au fost studiate semnături de substituții bazice simple (SBS), substituții bazice duble (DBS) și mici inserții și deleții (indel), suprapuse pe hărți filogenetice ale tumorilor.
• Analiza variațiilor structurale: Utilizarea analizei de echilibrare a joncțiunilor (JaBbA) pentru a examina topologia variațiilor structurale complexe și evoluția ecADN.

Rezultate cheie

• Mutageneza indusă de APOBEC3: Semnăturile mutaționale asociate cu APOBEC3 (SBS2, SBS13 și DBS11) au fost predominante în stadiile timpurii ale evoluției tumorale, sugerând un rol major în carcinogeneză.
• Impactul chimioterapiei: Mutațiile induse de chimioterapie (SBS31, SBS35 și DBS5) au fost mai frecvente în stadiile tardive și au prezentat un caracter subclonal.
• Viteza mutațiilor: Chimioterapia a generat rate mai mari de mutații comparativ cu procesele endogene, producând sute de mutații pe lună de expunere.
• Rolul ecADN: S-a descoperit o prevalență ridicată a evenimentelor variațiilor structurale care formează ecADN în cancerul urotelial, implicând amplificări ale oncogenelor precum CCND1 și ERBB2.
• Interacțiunea dintre APOBEC3 și ecADN: Mutațiile induse de APOBEC3 au fost localizate în apropierea joncțiunilor variațiilor structurale care formează ecADN, sugerând că aceste enzime pot facilita biogeneza ecADN.
• Evoluția ecADN sub presiunea terapiei: După tratamentul sistemic, evenimentele variațiilor structurale care formează ecADN au arătat o complexitate și un număr de copii crescut, indicând adaptarea tumorală la terapia aplicată.
• Amplificarea CCND1 și rezistența la terapie: Studiile experimentale au demonstrat că ecADN-ul care amplifică CCND1 conferă un avantaj selectiv celulelor canceroase, conducând la rezistență la chimioterapie.

Concluzii

Studiul subliniază importanța mutagenezei induse de APOBEC3 ca eveniment timpuriu în dezvoltarea cancerului urotelial și rolul crucial al ecADN în evoluția și rezistența la tratament a tumorilor. Interacțiunea complexă dintre procesele mutagenice endogene și exogene și dinamica ecADN contribuie semnificativ la heterogenitatea tumorală și la apariția fenotipurilor rezistente. Aceste descoperiri deschid noi perspective pentru dezvoltarea de strategii terapeutice inovatoare, vizând atât prevenirea carcinogenezei uroteliale, cât și combaterea rezistenței la tratament.

sursa: News Medical