Tumori uroteliale

Tumori uroteliale sunt tumori care se dezvolta din epiteliul de tip tranzitional care acopera calicele, bazinetul, ureterul, vezica urinara si uretra proximala. Acest epiteliu se numeste uroteliu si functioneaza ca o unitate morfofunctionala raspunzand in mod identic la diferite injurii.

Marea majoritate a tumorilor uroteliale afecteaza vezica urinara (96%), frecventa lor crescand cu varsta si in special la barbati.

Cauze si factori de risc

Etiopatogenia tumorilor uroteliale este incomplet elucidata fiind totusi identificati anumiti factori de risc (de mediu si genetici).

Substante cancerigene precum naftilamina si nitrosaminele au fost identificate in urina fumatorilor.
Riscul este direct proportional cu durata expunerii, numarul de tigari fumate si gradul de inhalare a fumului. Se crede ca aproape o treime din tumorile vezicii sunt cauzate de fumat.

Un alt factor de risc este reprezentat de expunerea profesionala (industria maselor plastice, colorantilor chimici, pielariei, tipografica, s.a.) timp indelungat la substante cancerigene precum 4-aminodifenil, auramina, benzidina, naftilamina, coloranti anilinici.

Alte cauze care pot initia procesul neoplazic sunt:

• infectiile parazitare cu Schistosoma haematobium care provoaca metaplazie scuamoasa, stare precanceroasa cu risc foarte crescut de evolutie spre cancer frecventa in tarile Orientului Mijlociu.
• infectiile urinare cronice, litiaza vezicala si utilizarea pe termen lung a sondelor uretrale au ca rezultat iritarea uroteliului.
• factorii alimentari: consumul excesiv de produse conservate si afumate chiar si a apei de fantana bogate in nitriti si nitrati care se metabolizeaza si se elimina pe cale urinara.
• consumul excesiv al unor medicamente precum fenacetina, aspirina, paracetamol si ciclofosfamida (agent alchilant folosit in terapia anticanceroasa).
• iradiere pelvina

Actiunea agentilor cancerigeni asupra uroteliului este facilitata de staza urinara, fie ea fiziologica (functia de rezervor a vezicii urinare), sau datorata obstacolelor subvezicale (adenom de prostata, cancer de prostata in stadii foarte avansate, calculi ureterali).

Procesul neoplazic debuteaza sub actiunea unui agent initiator care produce modificarea structurii ADN-lui celular si implicit perturbarea sintezei proteice. Asupra celulelor transformate malign actioneaza promotorii prin intermediul receptorilor membranari determinand proliferarea acestora. La nivel genetic se produc mutatii care inactiveaza anumite gene supresoare tumorale si activeaza unele oncogene. Odata format cancerul progreseaza local printr-un proces infiltrativ si la distanta prin metastazare.

Tumorile uroteliale au o particularitate denumita prin termenul de policronotopism. Tumori avand acelasi mecanism etiopatogenic se dezvolta in etape si locuri diferite in intreg uroteliul.

Tumorile pielo-caliceale si ureterale

Reprezinta o mica parte din tumorile uroteliale, tumorile pielo-caliceale fiind de trei ori mai frecvente decat tumorile ureterale. Localizarea bilaterala este exceptionala (2%).

Anatomie patologica.

Macroscopic, tumorile uroteliale pot fi:

• papilare pediculate (se insera pe mucoasa prin intermediul unui pedicul)
• papilare sesile (au baza de implantare larga si aspect muriform)
• infiltrative (penetreaza peretele pielic sau ureteral si structurile anatomice vecine).

Microscopic pot fi: carcinoame tranzitionale, carcinom epidermoid, si adenocarcinom. Toate sunt tumori de o deosebita agresivitate. Extensia locoregionala se face in profunzime prin invazia progresiva a celorlalte planuri ale peretelui pielo-caliceal sau ureteral si prin insamintarea mucoasa distala cu grefe de celule maligne trasportate de fluxul urinar.
Metastazarea se face atat pe cale limfatica (predominant), cat si pe cale venoasa (in cazul tumorilor pielo-caliceale dar mai rar). Principalele organe tinta sunt: plamanii, ficatul si oasele.

Tabloul clinic

Hematuria macroscopica este semnul care alarmeaza pacientul fiind prezenta in 70-90% din cazuri, mai frecventa in tumorile papilare. Durerea lombara este un alt simptom cauzat de obstructia ureterala prin cheaguri sau poate fi expresia invaziei loco-regionale. Nefromegalia apare mai rar, fiind cauzata de o tumoare mai voluminoasa sau de hidronefroza. In stadiile avansate de evolutie apar:

• pierderea ponderala
• anorexia
• astenia si
• semne ale metastazarii (hepatomegalie si adenopatie supraclaviculara sau inghinala).

Diagnostic

Suspiciunea clinica trebuie confirmata cu ajutorul urmatoarelor investigatii paraclinice:

• urografia intravenoasa este examenul principal fiind de cele mai multe ori sugestiva pentru diagnostic; evidentiaza lacune neomogene si imprecis delimitate, hidronefroza produsa de obstructia tumorala, rinichi mut urografic prin datorat obstructiei complete sau/si invaziei parenchimului renal.
• ecografia evidentiaza tumorile pielo-caliceale sub forma unor imagini echodense, hidronefroza, extensia limfo-ganglionara si eventuale metastaze viscerale.
• tomografia computerizata sisau imagistica prin rezonanta magnetica sunt necesare pentru stadializare.
• ureteropieloscopia retrograda se face in ultima instanta cand nu s-a putut stabili un diagnostic dupa efectuarea investigatiilor precedente sau in scopul efectuarii tratamentului endoscopic (rezectia completa sau electrocoagularea).

Diagnosticul diferential trebuie facut cu alte cauze de obstructie si hematurie.
Tumorile pielo-caliceale mari trebuiesc diferentiate de cele de origine parenchimatosa: diferenta clara pe computer tomografie si de certitudine prin examen anatomopatologic extemporaneu.
Stenozele ureterale tuberculoase prezinta antecedente patologice de TB pulmonar, piurie acida si amicrobiana, chiar prezenta bacilului Koch in urina.
Litiaza radiotransparenta se diferentiaza ecografic sub forma unei imagini hiperechogene cu con de umbra.

Tratament

Tratamentul tumorilor pielo-caliceale si ureterale este in principal chirurgical si tine seama de localizare, stadiul TNM, gradul de diferentiere al tumorii si functionalitatea rinichiului opus, precum si de policronotopism.
Nefroureterectomia totala insotita de cistectomie perimeatica reprezinta tratamentul standard. In cazul in care leziunea apare pe rinichi unic (anatomic sau functional) sau bilateral se opteaza pentru o interventie conservatoare care sa pastreze rinichiul. In tumorile ureterale distale mici se poate opta pentru ureterectomie segmentara dar care, dat fiind policronotopismul, riscul substadializarii si rata mare a recidivelor (15-42%) - trebuie urmata de instilatii endoureterale cu mitomicin C, bacil Calmette-Guerin. Radioterapia postoperatorie se face in scopul prevenirii recidivelor dar are efecte limitate. Chimioterapia (cisplatinium, metotrexat, vinblastina, doxorubicina, s.a.) se aplica carcinoamelor tranzitionale metastatice.

Tumorile vezicale

Anatomie patologica

Macroscopic tumorile vezicale deosebesc in:

• tumori pediculate sunt formatiuni franjurate, flotante in mediul vezical, prinse de perete ptrintr-un pedicul subtire;
• tumori sesile sunt formatiuni proeminente, imobile inconjurate de o mucoasa congestiva si edematiata;
• tumori de tip infiltrativ (tip aisberg) tumori cu baza larga de implantare, frecvent ulcerate si necrotice caracterizate prin invazie submucoasa mult dincolo de marginile aparente.

Histopatologic majoritatea covarsitoare a tumorilor vezicale sunt de tip epitelial in proportie de 98%, alte tipuri foarte rare fiind: melanoame, carcinosarcoame, limfoame, hemangioame, metastaze. La randul lor tumorile epiteliale se impart in tranzitionale (90%) si netranzitionale.
Papilomul este o tumoare papilara pediculata, mobila, benigna dar care prezint risc crescut de recidiva si progresie maligna.
Carcinomul tranzitional este tipul predominant, se prezinta sub forma leziunilor exofitice, papilare si mai rar ulceroinfiltrative. Gradul histologic de diferentiere se stabileste tinand cont de numarul mitozelor, marimea celulei, a nucleului si raportul nucleu/citoplasma, hipercromatismul si pleiomorfismul. Exista 4 grade de diferentiere: G1- bine diferentiat, G2- moderat, G3-slab diferentiat, G4- nediferentiat. Gradul de diferentiere influenteaza in mare masura rata supravietuirii, riscul de recidiva si progresie.
Carcinomul in situ (CIS) este o forma grava de carcinom slab diferentiat limitat doar la uroteliu. Cistoscopic se prezinta sub forma unei arii eritematoase, catifelata si usor proeminenta asociata de obicei tumorilor exofitice.
Carcinoame netranzitionale sunt reprezentate de:

• carcinomul epidermoid (3-5%) este o tumoare infiltrativa, agresiva, slab diferentiata asociata adesea cu schistosomiaza si litiaza vezicala
• adenocarcinomul este o tumoare infiltrativa rara (< 2%), dezvoltata mai ales la nivelul planseului vezical
• carcinomul nediferentiat

Invazia se produce atat in profunzime spre submucoasa, musculara si organe vecine (uter, vagin, rect si sigmoid) cat si in lateral spre mucoasa vecina. Aparitia metastazelor la distanta este strans corelata cu invazia muscularei (accesul celulelor neoplazice la vasele sanguine si limfatice). Diseminarea la distanta intereseaza ganglionii regionali (sub bifurcatia arterelor iliace primitive) si extraregionali, oasele, ficatul, plamanii, glandele suprarenale.

Tablou clinic

Hematuria macroscopica, spontana, abundenta cu accentuare terminala, insotita sau nu de polakiurie este semnul cel mai frecvent intalnit (85-90%). Face parte din cele sapte semnale de alarma ale cancerului si trebuie considerata o urgenta urologica de diagnostic. Rareori poate fi insotita de polakiurie, dureri mictionale, imperiozitate mictionala mai ales in tumorile infiltrative si cele exofitice foarte mari. Este mai abundenta in tumorile papilare si mai discreta in cele infiltrative. Mictiunea dificila cauzata de formarea de cheaguri sau de tumoile situate in regiunea colului se poate agrava pana la retentie completa de urina. In cazuri mai rare bolnavii se prezinta direct cu semne de boala avansata:

• dureri lombare
• dureri osoase provocate de metastaze.

Diagnostic

Manevra cea mai importanta pentru punerea diagnosticului de tumora vezicala este examenul bimanual (examenul digital rectal sau vaginal asociat cu palpare hipogastrica) in urma caruia pot apare una din urmatoarele situatii:

• in cazul tumorilor mici si superficiale nu se simte nimic la palpare; dar chiar si asa hematuria care urmeaza manevrei este un semn sugestiv al existentei tumorii
• in cazul tumorilor exofitice mari se palpeaza formatiunea tumorala mobila in interiorul vezicii;
• in cazul tumorilor infiltrative cu extensie perivezicala vezica devine imobila, fixata la peretii pelvisului.

Examenul obiectiv mai evidentiaza:

• nefromegalia datorata obstructiei ureterale complete
• hepatomegalie
• adenopatie supraclaviculara metastatica.

Examene paraclinice

Ecografia abdominala poate evidentia tumoarea si dimensiunile acesteia in interiorul vezicii sub forma unei entitati echodense precum si ureterohidronefroza provocata de o tumoare infiltrativa situata in apropierea orificiului ureteral.
Urografia intravenoasa evidentiaza un defect de umplere la nivelul vezicii, rigiditatea unui segment al peretelui vezical (in tumorile infiltrative) sau rasunetul la nivel inalt al tumorii constamd in ureterohidronefroza.
Cistoscopia se efectueaza dupa examenul bimanual sub rahianestezie. Este metoda care confirma diagnosticul evidentiind localizarea, numarul si tipul tumorii, caracterul exofitic sau infiltrativ. Este urmata de rezectia tumorii daca aceasta este superficiala
Computer tomografia si RMN sunt necesare pentru stadierea corecta (extensia invaziei in peretele vezical si chiar dincolo de el, adenopatii) in vederea alegerii tratamentului optim.
Daca se suspecteaza existenta metastazelor acestea trebuie investigate prin radiografie pulmonara si scintigrafie osoasa.

Prognosticul este influentat de urmatorii factori:

• stadiul TNM cat mai mic (T1) si gradul de diferentiere histologica cat mai bun (G1) in momentul diagnosticului sunt factori favorabili, supravietuirea la cinci ani atingand 95 %.
• din contra o tumora palpabila, varsta inaintata, aneuploidia (slaba diferentiere), gena p53, tumorile multifocale, metastazele precum si asocierea carcinomului in situ sunt factori care intuneca prognosticul.

Tratament

Tratamentul tumorilor vezicale difera in functie de stadiul in care este diagnosticata boala.

Tumorile vezicale superficiale beneficiaza de tratament conservator constand in rezectia endoscopica a tumorii urmata de chimioterapie intravezicala. Rezectia se face in limitele de siguranta oncologica in tesut sanatos atat in profunzime cat si in largime obiectivata prin biopsii. In cazul tumorilor foarte mici o alternativa o reprezinta electrocoagularea, care prezinta avantajul de a reduce posibilitatea de diseminare a celulelor tumorale. Datorita faptului ca 60-80% dintre tumori recidiveaza, rezectia este urmata de administrarea intravezicala de citostatice (vinblastina, doxorubicina, mitomicina, cisplatin) sau Bacil Calmette-Guerin (imunoterapie). Efectele secundare sistemice neglijabile datorita faptului ca citostaticele aproape nu se absorb in circulatie. Pot aparea insa semne de iritatie locala manifestate prin imperiozitate mictionala, polakiurie sau aparitia unei tuberculoze vezicale in caul administrarii de BCG care necesita tratament cu tuberculostatice. Pentru depistarea pecoce a recidivelor pacientii sunt reexaminati din trei in trei luni (cistoscopie).

Tumorile vezicale infiltrative in musculara necesita in mod obligatoriu cistectomia radicala.

• La barbati acest procedeu presupune indepartarea vezicii urinare in totalitate, a prostatei si a veziculelor seminale.
• La femei se indeparteaza vezica, uretra, ureterul si anexele precum si treimea superioara a vaginului.

La toti pacientii de o deosebita importanta este evidarea limfoganglionara si examenul extemporaneu al piesei de exereza care preced si traseaza limitele interventiei. Prezenta metastazelor ganglionare intuneca prognosticul, recidivele aparand la majoritatea pacientilor. Odata indepartata, tumoarea este necesara derivarea caii urinare in diferite moduri:

• implantarea ureterelor in rezervoare intestinale
• ureterosigmoidostmie
• ureterostomie cutanata transileala sau directa.

In anumite cazuri chimioterapia adjuvanta este necesara si utila. Chimioterapia neoadjuvanta este controversata. Radioterapia, constand in administrarea unei doze de 5000-7000cGy fractionata pe o perioada de 5-8 saptamani, este indicata in cazurile in care nu se poate face cistectomie (din cauza unor tare organice asociate) sau aceasta este refuzata de pacient. Efectele adverse ale iradierii pelvine sunt numeroase (fibroze care dau tulburari functionale importante) iar supravietuirea la 5 ani 30-45%.

Boala metastatica apare fie la pacienti care se prezinta de la bun inceput cu metastaze fie la pacienti la care s-a efectuat cistectomie totala si radioterapie. Polichimioterapia consta in folosirea diferitelor scheme (cea mai utilizata fiind M- VAC metotrexat, vinblastina, adriamicina, cisplatin) cu rezultate bune concretizate prin remisiuni complete pe perioade variabile de timp la 10-33% din cazuri. Administrarea sistemica este insotita de numeroase efecte adverse (alopeciue, febra neutropenica, neuropatie periferica, diminuarea functiei renale) care pot determina oprirea tratamentului.

Oricare ar fi tratamentul aplicat este absolut necesara monitorizarea ulterioara regulata a pacientilor.

In faza terminala tratamentul paleativ vizeaza in principal combaterea durerii si asigurarea unui sfarsit demn pentru bolnavul in cauza.