Terapia combinată prezintă rezultate promițătoare la pacienții cu un subtip rar de limfom non-Hodgkin

Limfomul cu celule NK/T (NKTL) reprezintă o formă rară și extrem de agresivă de limfom non-Hodgkin, cu incidență crescută în Asia de Est și o asociere frecventă cu infecția Epstein–Barr. Deși tratamentele cu L-asparaginază au îmbunătățit prognosticul, supraviețuirea la 5 ani rămâne sub 50% în formele avansate. În contextul unei rate ridicate de eșec al imunoterapiei anti–PD-1, studiul publicat în Cancer Discovery investighează eficiența combinării acesteia cu inhibitori ai metiltransferazei ADN (DNMT).
Imunoterapia cu anticorpi anti–PD-1/PD-L1 a demonstrat beneficii moderate în limfomul NK/T refractar, cu răspunsuri obiective între 40–60%, dar răspunsuri complete în doar 30% din cazuri și cu durate scurte de remisiune. Rezistența primară și dobândită rămâne o problemă critică. Dovezile recente sugerează că hipermetilarea ADN-ului contribuie atât la patogeneza bolii, cât și la evaziunea imună.

Despre studiu

Populație și intervenție

• 21 de pacienți cu limfom NK/T refractar/recidivant, tratați anterior cu L-asparaginază și imunoterapie anti–PD-1, au primit combinația sintilimab + inhibitor DNMT (azacitidină la 7 pacienți și decitabină la 14).
• Majoritatea (76,2%) fuseseră tratați anterior cu sintilimab + chidamid, iar o treime avuseseră peste 3 linii de tratament.
• Perioada mediană între tratamente: 0,8 luni.

Metodologie și evaluare

• Evaluare imagistică PET/CT, monitorizare EBV ADN plasmatic, imunohistochimie pentru CD8+, PD-L1, IFN-γ.
• Profil molecular: ARN-seq, RT-qPCR, Western blot, citometrie în flux, cocultură cu celule T.
• Model preclinic: șoareci EL4 cu rezistență dobândită la anti–PD-1, tratați cu DNMTi ± PD-1.

Rezultate

Eficacitate clinică

• Răspuns obiectiv: 66,7% (răspuns complet: 47,6%; răspuns parțial: 19%).
• Supraviețuire la 2 ani: supraviețuire fără progresie: 30,5%; supraviețuire generală: 50,2%.
• Pacienții cu EBV ADN negativ post-tratament au avut prognostic mai bun.
• Infiltrarea crescută cu limfocite CD8+ a fost asociată cu răspuns, spre deosebire de expresia PD-L1, care nu a fost predictivă.

Model preclinic și mecanisme moleculare

Modelul EL4-P3 a demonstrat un fenotip de excludere imună, cu lipsa infiltrării CD8+ și semnalizare IFN-γ redusă. Tratamentul combinat cu decitabină și anti–PD-1 a restabilit sensibilitatea, crescând infiltrarea limfocitelor CD8+ activate (CD69+, GZMB+, IFN-γ+).

Mecanismul de acțiune

• DNMTi activează semnalizarea interferonului de tip I (prin MAVS, nu STING).
• Induc mimarea virală: transcripția retrovirusurilor endogene (ERV), acumularea de ARN dublu catenar (dsRNA), demetilarea promotorilor CpG.
• Aceste efecte stimulează răspunsul imun antitumoral prin prezentare crescută de antigene (MHC-I) și activarea celulelor T citotoxice.

Confirmare în linii celulare umane

În NKYS și SNK1, tratamentul cu DNMTi a reprodus activarea căii IFN, expresia ISG, acumularea de dsRNA și creșterea transcripției ERV prin demetilare, susținând extrapolarea rezultatelor la pacienți.

Siguranță

• Evenimente adverse: leucopenie (47,6%), limfopenie (33,3%), greață (23,8%), hipotiroidism (19%).
• Grade 3: 9,5%; fără grade 4 sau întreruperi din cauza toxicității.

Concluzii

Combinarea imunoterapiei anti–PD-1 cu inhibitori DNMT a demonstrat o rată ridicată de răspuns (66,7%) și supraviețuire prelungită în limfomul NK/T refractar, chiar și după eșecul tratamentului imunologic anterior. Activarea mimetismului viral și a căii interferonului de tip I prin demetilare a ERV reprezintă un mecanism central de restabilire a imunității antitumorale. Aceste date deschid o nouă direcție terapeutică pentru pacienții cu NKTL refractar și justifică evaluarea în studii clinice prospective.