Un nou sistem ascuns de reparare a ADN-ului ar putea revoluționa tratamentul cancerului

Un studiu publicat recent în Molecular Cell de către cercetătorii de la Colegiul de Litere, Arte și Științe Dornsife al Universității din California de Sud a identificat un mecanism neașteptat prin care celulele își protejează genomul împotriva rearanjamentelor periculoase. Proteina Nup98, cunoscută până acum pentru rolul său în transportul nuclear, formează structuri speciale care ghidează repararea precisă a rupturilor de ADN în zonele cele mai dense și instabile ale genomului. Descoperirea aduce noi perspective în înțelegerea proceselor de îmbătrânire și a cancerului, cu potențial de aplicabilitate în terapii țintite.
Integritatea genomului este constant amenințată de rupturi de dublu catenar ale ADN-ului, în special în regiunile heterocromatinice — porțiuni foarte compacte ale genomului, bogate în secvențe repetitive. Repararea eronată în aceste zone poate duce la rearanjamente cromozomiale periculoase, frecvent întâlnite în cancere agresive. Mecanismele celulare trebuie, prin urmare, să gestioneze cu precizie momentul, locația și ordinea evenimentelor de reparare.

Până recent, se cunoștea faptul că proteinele Rad51 și alte componente ale recombinării omoloage sunt implicate în repararea fidelă a acestor leziuni, dar nu era clar cum se evită declanșarea prematură a acestor procese în heterocromatină. Răspunsul a venit odată cu descoperirea condensatelor formate de Nup98.

Despre studiu

Studiul a fost realizat pe celule de Drosophila, un model experimental frecvent utilizat pentru studiul mecanismelor conservate între specii. Cercetătorii au demonstrat că Nup98 este recrutată în zonele de ruptură ale ADN-ului din heterocromatină, unde formează structuri lichidiene numite condensate, separate fizic și funcțional de alte componente ale nucleului. Aceste condensate nu sunt compatibile cu cele formate de proteina HP1a, un marker al heterocromatinei, ceea ce le permite să formeze un compartiment distinct.

Principalele constatări sunt:

• Nup98 este recrutată la locul rupturii după acțiunea complexului Smc5/6 și a proteinei HP1a.
• Împreună cu nucleoporinele Sec13 și Nup88, Nup98 este esențială pentru mobilizarea rupturilor către o zonă sigură a nucleului.
• Condensatele formate de Nup98 împiedică intrarea prematură a Rad51, prevenind astfel recombinarea aberantă.

Rezultate

Protecția rupturilor de ADN în heterocromatină

Prin formarea de condensate, Nup98 creează un microambient care protejează temporar ruptura de ADN, permițând inițial activarea unor mecanisme care asigură recunoașterea fidelă a secvențelor. Ulterior, ruptura este translocată în zone periferice ale nucleului unde recombinarea omoloagă se poate desfășura în siguranță. Astfel, proteina coordonează două etape critice:

• Amânarea recrutării Rad51, prevenind unirea incorectă a secvențelor repetate.
• Relocalizarea leziunii către un mediu nuclear favorabil reparării corecte.

Funcție esențială în menținerea stabilității genomice

În absența condensatelor formate de Nup98, celulele prezintă:

• Defecte de reparare în heterocromatină.
• Rearanjamente cromozomiale masive.
• Instabilitate genomică — un precursor frecvent al cancerului și al îmbătrânirii accelerate.

Relevanță pentru oncologie și terapii țintite

Deși studiul a fost efectuat pe Drosophila, multe dintre mecanismele de reparare sunt conservate la om. Relevanța clinică a Nup98 este susținută de:

• Implicarea cunoscută a mutațiilor Nup98 în leucemia acută mieloidă.
• Potențialul de a transforma mutațiile Nup98 în ținte terapeutice — fie prin inhibarea celulelor tumorale purtătoare, fie prin blocarea funcțiilor aberante ale proteinelor mutate.
• Posibilitatea de a mima funcțiile protectoare ale Nup98 pentru prevenirea instabilității genomice, în special la persoanele în vârstă sau în bolile degenerative.

Concluzii

Această cercetare scoate la lumină un nou rol esențial al proteinei Nup98 în protejarea genomului: formarea de condensate specializate care reglează unde, când și cum are loc repararea ADN-ului în regiunile cele mai vulnerabile ale nucleului. Descoperirea aduce o contribuție majoră în înțelegerea bazelor moleculare ale cancerului și îmbătrânirii și deschide calea către terapii inovatoare bazate pe manipularea dinamicii nucleare.

Implicațiile pe termen lung sunt semnificative:

• În oncologie, pentru identificarea și atacarea mutațiilor Nup98 în cancerele hematologice.
• În biologia îmbătrânirii, pentru încetinirea acumulării mutațiilor în celulele somatice.
• În medicina regenerativă, prin protejarea celulelor stem de instabilitatea genomică.

Astfel, Nup98 devine nu doar un marker, ci un posibil instrument terapeutic în lupta cu bolile cauzate de instabilitatea genomului.