Holoprozencefalia

Holoprozencefalia este inclusă în marea familie a malformațiilor sistemului nervos central. Constituie o malformație cerebrală complexă ce survine între zilele 18 și 28 de gestație prin clivarea incompletă a prozencefalului (creierului anterior) în cele două emisfere (dreaptă și stângă). Din punct de vedere embriologic, prozencefalul reprezintă partea anterioară a encefalului cu originea în vezicula cerebrală primitivă anterioară a tubului neural embrionar [1, 2].

Ontogeneza (formarea) sistemului nervos cuprinde trei faze principale succesive:

• neurulația (formarea și inchiderea tubului neural)
• prozencefalizarea (formarea veziculelor cerebrale)
• neurogeneza (maturația).

În cadrul celei de a doua etape, porțiunea anterioară a tubului neural prezintă trei evaginări:

• prozencefalul (creierul anterior)
• mezencefalul (creierul mijlociu)
• rombencefalul (creierul posterior).

Ulterior, pe părţile laterale ale prozencefalului se dezvoltă alte două evaginări - veziculele optice (din ele vor rezulta nervii optici și o porțiune din globii oculari). În ziua 36, prozencefalul se divide în diencefal (posterior) şi anterior în două vezicule telencefalice, care se vor transforma în cele două emisfere cerebrale. Concomitent se formează cavităţile telencefalice din care vor rezulta ventriculii cerebrali [3].

Perturbarea etapei prozencefalizării se va solda cu malformații morfologice majore precum holoprozencefalia. Rezultatul constă într-un creier format dintr-un singur lob însoțit de anomalii cranio-faciale severe (ciclopie – un singur ochi dezvoltat, microcefalie – cutie craniană de dimensiuni reduse, palatoschizis – lipsă de continuitate la nivelul palatului dur). Malformațiile pot fi atât de severe încât se pot solda cu decesul in utero al fătului. În cazurile mai puțin severe, copiii se pot naște cu un creier normal sau cu anomalii cerebrale minore și cu malformații oftalmologice sau nazale [1, 2].

Clasificare

În funcție de gradul de severitate, există trei forme de holoprozencefalie [1, 2, 4]:

• holoprozencefalie lobară - Este forma cea mai ușoară, fiind prezentă o separare a celor două emisfere, iar în unele cazuri creierul copilului fiind dezvoltat aproape normal [4]. Din punct de vedere neuroanatomic, lobii cortexului cerebral sunt complet dezvoltați, emisferele cerebrale sunt complet diferențiate, există o continuitate mediană la nivelului neocortezului frontal, corpul calos poate fi normal, hipoplastic sau absent, iar nucleii bazali sunt diferențiați și separați [1, 2].
• holoprozencefalie semilobară - În acest caz, există o separare incompletă a celor două emisfere [4]. Din punct de vedere neuroanatomic, lobii cortexului cerebral sunt rudimentari, emisferele cerebrale sunt incomplet divizate, bulbii olfactivi și tracturile olfactive sunt absente sau hipoplastice, corpul calos este absent, iar nucleii bazali sunt incomplet separați [1, 2].
• holoprozencefalie alobară - Este forma cea mai severă în care nu există o separare a emisferelor cerebrale [4]. Din punct de vedere neuroanatomic, emisferele cerebrale nu sunt divizate, există un singur ventricul cerebral, bulbii olfactivi și tracturile olfactive sunt absente, corpul calos este absent, nucleii bazali nu sunt diferențiați [1, 2].

Pe lângă aceste trei forme, a mai fost descrisă o formă minoră, numită varianta interemisferică medie sau sintelencefalia (MIHF). Din punct de vedere neuroanatomic, se caracterizează prin absența separării lobilor frontali și parietali, absența corpului calos, diferențierea nucleilor hipotalamici și lentiformi [1, 2]. În prezent, este acceptat faptul că holoprozencefalia constituie de fapt un spectru larg de malformații în funcție de gradul de severitate al clivării incomplete al prozencefalului. Astfel, există număr variabil de malformații minore încă nediagnosticate [1].

Ca o extensie a clasificării este stipulată o corelație între aspectul malformațiilor faciale și a celor cerebrale, element ce a dat naștere la dictonul „fața prezice creierul”. Anomaliile faciale caracteristice holoprozencefaliei sunt clasificate în patru grupe [5]:

• (I) ciclopia – din punct de vedere morfologic, se caracterizează prin ochi unic sau dublu și prezența proboscidei (excrescență în apropierea piramidei nazale cu aspect de trompă). Este întâlnită în forma alobară [1, 5].
• (II) etmocefalia – din punct de vedere morfologic, se caracterizează prin orbite distincte, hipotelorism ocular extrem (distanța între ochi foarte mică) și prezența proboscidei. Este întâlnită în forma alobară [1, 5].
• (III) Cebocefalia – din punct de vedere morfologic, se caracterizează prin hipotelorism ocular și prezența proboscidei cu o singură narină. Este întâlnită în forma alobară [2, 5].
• (IVA) – această grupă reunește hipotelorismul ocular, nasul scurt cu baza aplatizată și cheiloschizisul (despicătura labială sau fanta labială). Sunt întâlnite atât în forma alobară, cât și în cea alobară [1, 5].
• (IVB) – din punct de vedere morfologic, se caracterizează prin hipotelorism ocular, cheiloschizis (complet sau parțial) și nas scurt cu baza aplatizată. Sunt întâlnite atât în forma semilobară, cât și cea lobară [1, 5].

Epidemiologie

Holoprozencefalia reprezintă cea mai comună anomalie de dezvoltare a prozencefalului cu o prevalență de 1/16.000 de nașteri și cu o incidență de 1:250 în produsele de concepție. Este o malformație cu răspândire globală, dar cu precădere în rândul populației asiatice. Este afectat preponderent sexul feminin [6, 7].

Etiopatogenie

Aproximativ 30% din malformațiile congenitale sunt considerate a fi rezultatul mutațiilor genetice ereditare sau sporadice, a anomaliilor cromozomiale și agenților teratogeni. Majoritatea anomaliilor sunt consecutive etiologiilor multifactoriale ce sunt o consecință a interacțiunilor dintre gene, mediu și factori de natură socio-culturală [8].

Holoprozencefalia are o etiologie plurifactorială. Sunt incriminați mai ales factorii de mediu sau cei metabolici. Factorii recunoscuți în mod oficial sunt diabetul zaharat insulinodependent și alcoolismul, alături de tabagism și acidul retinoic. Diabetul zaharat matern, inclusiv cel gestațional, determină un risc de 1% (de 100 ori mai mult decât populația generală) [9]. Sunt luate în considerare și expunerea prenatală la infecții precum toxoplasmoza sau rubeola [10].

O pondere importantă o dețin anomaliile cromozomiale. Cele mai comune sunt trisomia 13 (70%), trisomia 18 și triploidia. Până în prezent au fost identificate 12 regiuni candidate (HPE1. . . HPE12) pe 11 cromozomi care ar putea conține genele implicate în etiopatogenia bolii. Anomaliile se transmit autozomal dominat în 80% din cazuri. Prezența mutației unei singure gene poate să nu fie suficientă pentru generarea fenotipului holoprozencefaliei astefl încât, de cele mai multe ori este necesară o acțiune sinergică a factorilor teratogeni și a celor genetici [11].

Genele recunoscute până în prezent ca fiind implicate cu certitudine în etiopatogenia holoprozencefaliei sunt:

• SHH (signal hedgehog signaling pathway; HPE3) – Este localizată pe cromozomul 7q36 și joacă un rol crucial în dezvoltarea sistemului nervos central. Este considerată a fi principala genă responsabilă (12,7% din cazuri – 50% mutații punctiforme și 38% deleții extinse). În familiile cu mutații ale genei SHH sunt observate o penetranță incompletă și o largă variabilitate. O parte dintre indivizi pot prezenta forme severe, iar alții, chiar dacă pot avea acelați set de mutații sau de deleții, pot prezenta forme minore sau să fie complet normali [2, 12].
• ZIC2 (HPE5) - Este localizată pe cromozomul 13q32 și este implicată în procesul de neurulație. Mutațiile ei sunt întâlnite în 9% dintre cazuri (31% mutații punctiforme și 38% deleții extinse) și sunt asociate cu defecte de tub neural (syntelencefalia), spina bifida, anencefalia (absența dezvoltării creierului) [1, 13].
• SIX3 (HPE2) – este localizată pe cromozomul 2p21 și intervine în dezvoltarea prozencefalului și a ochiului. Mutațiile sunt întalnite în 3% dintre cazuri și sunt asociate cu formele severe de holoprozencefalie [1, 14].
• TGIF (HPE4) – este localizată pe cromozomul 18p11.3 și intervine în dezvoltarea prozencefalului alături de inhibarea transcrierii genei acidului retinoic. De asemenea, supresează activitatea factorilor de transcriere ai SMAD (proteine intracelulare ce intervin în transcripția genetică). Mutațiile sunt întâlnite în 1% din cazuri și determină un spectru larg de malformații cerebrale precum exencefalia (absența dezoltării bolții cutiei craniene cu expunerea creierului), microcefalia (cutie craniană de dimensiuni foarte reduse), anomalii de dezvoltare a sistemului ventricular [1, 15].
• PATCHED1 – este localizată pe cromozomul 9q22. Reprezintă receptorul pentru gena SHH și, în mod normal, supresează activitatea ei. Cele două gene transcriu elementele căii de semnalizare sonic hedgehog care reglează dezvoltarea structurilor anterioare ale prozencefalului și ale măduvei spinării [1, 16].
• GLI2 – este localizată pe cromozomul 2q14 și constituie un factor de transcripție obligatoriu pentru activitatea genei SHH. Mutațiile ei determină anomalii ale hipofizei anterioare și panhipopituitarism (insuficiență hipofizară completă) [1, 17].
• TDGF1 (factorul de creștere derivat din teratocarcinom) – este localizată pe cromozomul 3p21. 31 și intervine în dezvoltarea prozencefalului. Codifică o proterină membranară care intervine în semnalizare nodală (cale de semnalizare vitală pentru dezvoltarea și diferențierea embrionului) [1, 18].

Alături de acestea, în curs de cercetare sunt genele:

• FOX-H1 (cromozomul 8q24.3), CFC 1 (cromozomul 21q22.3; regiunea HPE1), SIL (cromozomul 1p32), DKK1 (cromozomul 10q11.2), TMEM1 (cromozmul 21q22.3), FOXA2 (cromozomul 20p11), DISP1 (cromozomul 1q42, regiunea HPE10), EAPP (cromozomul 14q13, regiunea HPE8), TECT1 (cromozomul 12q24.1), CHRD (cromozomul 3q27), LPR2 (cromozomul 2q24-q31), SMOH (cromozomul 7q32.2), HIPP (cromozomul 4q31. 22), BMP4 (cromozomul 14q22.2), NODAL (cromozomul 10q22.1) [1].

Manifestări clinice

Manifestările clinice implică anomaliile sistemul nervos central alături de dismorfismul facial și o serie de complicații inerente perturbării dezvoltării neurologice. Holoprozencefalia poate fi o malformație cerebrală izolată sau să fie parte integrantă a unui sindrom însoșit de alte manifestări sistemice. Prin urmare, în tabloul clinic pot fi incluse o paletă largă de afecțiuni sistemice, de tulburări endocrinologice și de tulburări neurologice precum retardul mental, crizele epileptice, spasticitatea, distonia [19, 20].

Malformații craniofaciale

Trăsătura principală a holoprozencefaliei este reprezentată de malformațiile craniofaciale.

O enumerare a acestora în funcție de regiunea anatomică afectată este [6, 19]:

•  cap

• microcefalie – este specifică formei lobare și semilobare
• hidrocefalie (acumularea în exces de lichid cefalorahidian în sistemul ventricular cerebral) – este specifică holoprozencefaliei alobare
• encefalocel (hernierea țesutului cerebral printr-un defect osos al cutiei craniene)

•  ochi

• hipotelorism
• hipertelorism (distanță mare între ochi)
• etmocefalie (proboscidă localizată între doi ochi foarte apropiați)
• cebocefalia (hipotelorism cu o singură narină, anoftalmie (nedezvoltarea globilor oculari)
• microftalmie (globi oculari de dimensiuni reduse)
• orbite fuzionate,
• ciclopie,
• coloboma irisului (fisură la nivelul irisului),
• ptoză palpebrală,
• acuitate vizuală scăzută

•  nas

• nas turtit,
• proboscidă,
• o singură narină,
• deviație de sept

•  dinți

• agenezie de maxilar,
• dinți fuzionați,
• dinți absenți

•  buze

• despicătură labială unilaterală,
• despicătură labială bilaterală,
• despicătură labială mediană

•  palatul dur

• despicătură palatină unilaterală,
• despicătură palatină bilaterală,
• despicătură palatină mediană

Dintre acestea, cele mai severe sunt considerate ciclopia, etmocefalia și cebocefalia. Sunt întâlnite în 2% din cazuri. Defecte severe sunt și despicătura palatină, despicătura labială, nasul turtit, care au frecvență de 16%. Hipotelorismul este considerat o anomalie moderat severă și este întâlnit în 14% din cazuri. Coloboma irisului este o malformație minoră observată la 36% dintre cazuri [19, 21].

Disfuncții oromotorii

Dificultățile de înghițire și de hrănire sunt specifice holoprozencefaliei, indiferent de prezența despicăturii labiale sau palatine. Ele includ episoadele de înnecare din timpul hrănirii, pauzele din timpul ingurgitării, regurgitările, vărsăturile cu resturi alimentare. Toți pacienții cu forme alobare prezintă astfel de disfuncții, în timp ce în formele minore doar un procent cuprins între 9% și 13% [1, 19].
Simptomele disfagiei orofaringiene includ tusea din timpul meselor și accentuarea acuzelor respiratorii (wheezing, tuse, hipersecreții respiratorii) după mese. Problemele de coordonare dintre supt și înghițit determină aspirarea fragmentelor alimentare și a secrețiilor în căile aeriene. Copiii cu dificultăți de inghițire prezintă un risc foarte mare pentru pneumonia de aspirație. De asemenea, microaspirațiile recurente pot duce la boală pulmonară cronică, fără să existe un istoric de episoade acute de aspirație [1, 19].

Disfuncții motorii

Tulburările motorii (hipotonie, distonie, spasticitate, mișcări involuntare) sunt prezente în toate formele de holoprozencefalie, fiind mai severe în formele alobare și semilobare. În varianta interemisferică medie (MIH) pacienții prezintă hipotonie, distonie și spasticitate, fără să aibe și mișcări involuntare. În forma alobară se întâlnește o distribuție particulară a disfuncțiilor motorii cu distonie la nivelul membrelor superioare și spasticitate la nivelul membrelor inferioare [1, 19-21].

Afecțiuni pulmonare

Ca o consecință a disfuncțiilor oromotorii, copiii cu holoprozencefalie sunt predispuși la sindroame de aspirare și la dezvoltarea de probleme respiratorii recurente, și chiar afecțiuni pulmonare cronice. Simptomele unei patologii cronice sunt: tusea cronică, wheezingul recurent, saturații scăzute ale oxigenului [6, 19].
Ca urmare a malformațiilor cranio-faciale pot prezenta și obstrucții de grade diferite ale căilor respiratorii superioare. În formele alobare de holoprozencefalie, poate fi prezentă și apneea de tip central ceea ce augmentează mortalitatea din primele luni de viață [6, 19].

Afecțiuni gastrointestinale

Tulburările tractului gastrointestinal sunt de natură funcțională și constau în golire gastrică lentă și incompletă, reflux gastroesofagian, constipație. Acestea sunt, cel mai probabil, secundare reglării anormale a sistemului nervos [6, 19].

Tulburări de dezvoltare

Dezvoltarea psihomotorie întârziată este caracteristică formelor severe de holoprozencefalie. În timp ce pacienții cu forma alobară sunt cei mai afectați și prezintă achiziții motorii minime, cei cu forma lobară pot merge singuri sau cu sprijin, își pot utiliza membrele superioare cu dificultăți minore și chiar se pot exprima în cuvinte simple [1, 19, 20].

Crize convulsive și sindroame epileptice

Aproximativ, 50% dintre pacienții cu holoprozencefalie dezvoltă în decursul vieții crize convulsive (parțiale sau generalizate tonice, atonice, clonice, tonico-clonice, mioclonice) [1, 19].

Tulburări endocrinologice

Endocrinopatiile sunt foarte frecvente în rândul pacienților cu holoprozencefalie și sunt consecința afectării dezvoltării hipotalamusului și a hipofizei. Severitatea tulburărilor endocrinologice se corelează cu gradul de afectare al hipotalamusului și nu cu anomaliile imagistice ale glandei pituitare. Ponderea cea mai mare o deține afectarea hipofizei posterioare exprimată prin apariția diabetului insipid central. Afecțiunile hipofizei anterioare (insuficiență hipofizară ce merge până la panhipopituitarism cu afectarea tuturor axelor hormonale) sunt întâlnite mai rar [1, 19].
În contrast cu formele clasice ale holoprozencefaliei (alobară, semilobară și lobară) unde aproximativ trei sferturi dintre pacienți prezintă cel puțin diabet insipid central, pacienții cu varianta interemisferică medie nu prezintă afecțiuni hipofizare, nucleii hipotalamici nefiind afectați. Astfel, se poate presupune faptul că sursa primară a endocrinopatiilor este hipotalamusul și nu hipofiza [19, 22].

Disfuncții hipotalamice

Prin afectarea nucleilor hipotalamici sunt afectate homeostazia plasmatică, ciclul somn-veghe, reglarea temperaturii, mecanismul foamei, mecanismul setei. Cele mai frecvente consecințe sunt alterarea și inversarea ciclului somn-veghe (insomnii, hipersomnii), incapacitatea menținerii unei temperaturi corporale normale (hipotermie, hipertermie) și alterarea mecanismului setei. Hipotermia se manifestă prin letargie, bradicardie, hipotensiune și bradipnee. Hipertermia este însoțită de convulsii, iritabilitate și deshidratare. [6, 19].

Alte malformații

La malformațiile craniofaciale se pot asocia defecte cardiace, spina bifida, anomalii ale degetelor, scolioză, malformații ale organelor genitale externe [6, 19].

Diagnostic prenatal

Diagnosticul prenatal include:

Ecografia prenatală

Ecografia prenatală poate detecta malformații ale sistemului nervos central și ale feței încă din primul trimestru de sarcină [1]. Ecografia abdominală și transvaginală poate fi utilizată pentru identificarea holoprozencefaliei alobare și semilobare. Ecografia transvaginală poate detecta holoprozencefalia alobară în săptămânile 9-14 de sarcină (uneori în săptămânile 18-20 de sarcină în timpul ecografiilor de rutină), holoprozencefalia semilobară în săptămânile 13-20 de sarcină și holoprozencefalia lobară în săptămâna 21 de sarcină. Ecografia abdominală uzuală este incapabilă să ealizeze o detecție atât de timpurie [6, 24].
Limitele din punct de vedere tehnic ale ecografiei sunt, în special, rata foarte crescută a rezultatelor fals-negative pentru diagnosticul formei lobare și o acuratețe foarte scăzută a examinării înainte de 16 săptămâni de sarcină. De asemenea, nu este capabilă să realizeze diagnosticul diferențial dintre forma alobară și cea semilobară [24].

Informații care pot fi furnizate de către ecografia prenatală:

• un singur ventricul cerebral sub formă de potcoavă
• absența fisurii interemisferice, corpului calos, septului pelucid
• un singur talamus fuzionat
• un cortex cerebral subțiat
• microcefalie
• hidrocefalie [6, 24].

Informații cu privire la malformațiile craniofaciale:

• hipotelorism ocular
• ciclopie
• proboscidă
• piramidă nazală malformată
• despicătură labială
• despicătură palatină [6, 24].

Rezonanța magnetică nucleară

Rezonanță magnetică nucleară poate fi o opțiune în situația în care capul fătului nu se poate vizualiza ecografic sau trăsăturile anatomice nu sunt caracterizate complet ecografic, oferind informații suplimentare. Investigația confirmă diagnosticul de holoprozencefalie și este cea care poate realiza clasificarea formelor de boală. Este indicată efectuarea ei în cel de al treilea trimestru de sarcină. Poate fi susceptibilă rezultatelor fals-pozitive și fals-negative dacă examinarea nu se realizează conform protocoalelor stabilite și dacă imaginile nu sunt interpretate de către radiologi experimentați [6, 24].

Cariotiparea (identificarea mutațiilor genetice)

Cariotipul prezintă anomalii în 25%-41% din cazurile de holoprozencefalie, cea mai comună fiind trisomia 13. În prezent, testarea moleculară genetică este accesibilă pentru mutațiile genetice comune – SHH, ZIC2, SIX3 și TGIF [24]. Pentru o mai bună sensibilitate, este recomandat ca investigațiile să fie efectuate în săptămânile 10-12 de sarcină. Chiar dacă reprezintă o metodă de diagnostic de certitudine, rezultatele testării genetice moleculare prenatale trebuie interpretate cu precauție [24].
Spre exemplu, dacă este identificată o mutație a unei singure gene în cadrul unei familii manifestată mai ales prin trăsături clinice, prezența ei nu este necesară pentru generarea fenotipului holoprozencefaliei. Sunt necesare mutații genetice suplimentare și prezența factorilor de mediu. În acest caz, cariotiparea poate doar să ajute la interpretarea informațiilor oferite de ecografia prenatală și rezonanța magnetică nucleară [1].

Diagnosticul postnatal

Anamneză și istoric familial amănunțit

Scopul este diagnosticarea unui sindrom genetic în cadrul căruia fenotipul holoprozencefaliei să fie parte integrantă. Sunt investigați posibili factori de mediu sau agenți teratogeni la care mama să fi fost expusă pe perioada sarcinii. Se urmărește identificarea unor forme minore de holoprozencefalie nediagnosticate în cadrul familiei respective [1].

Examen clinic

Malformațiile craniofaciale specifice sunt cele care ridică suspiciunea de holoprozencefalie. La examinarea copilului, se observă manifestările clinice specifice holoprozencefaliei, în special dezvoltarea psihomotorie întârziată și tulburările neurologice care predomină în cadrul tabloului clinic [1, 4, 6].

Investigații de laborator

Tulburările hipotalamice determină alterări ale homeostaziei. Cea mai frecventă afecțiune fiind diabetul insipid central, se impune monitorizarea sodemiei. Copiii cu forma alobară de holoprozencefalie pot prezenta valori persistent crescute ale natremiei (148-153 mEq/L) fiind asimptomatice și să nu prezinte semne de deshidratare. Hipernatremia ridică suspiciunea de diabet insipid central [4, 6].

Neuroimagistica

•  Rezonanța magnetică nucleară cerebrală
Reprezintă investigația de elecție pentru diagnosticarea și clasificarea holoprozencefaliei. Trăsăturile imagistice specifice fiecărei forme sunt:

• forma alobară – ventricul unic cu formă de potcoavă, absența fisurii interemisferice, agenezie de corp calos, absența bulbilor olfactivi, cortex cerebral malformat
• forma semilobară – diferențiere ventriculară parțială, fisură interemisferică incompletă, corp calos incomplet format, bulbi olfactivi absenți
• forma lobară – fuziune parțială a lobului frontal, fisură interemisferică prezentă, ventriculi laterali formași, nuclei talamici formați, tracturi olfactive prezente
• forma interemisferică medie – separare incompletă a lobului posterior frontal de lobii parietali, separare incompletă a ganglionilor bazali [24].

•  Tomografia cerebrală computerizată
Tomografia cerebrală computerizată poate stabili diagnosticul de holoprozencefalie prin furnizarea de imagini ale anatomiei creierului. Ea este indicată pentru studiul structurii osoase a cutiei craniene. Pe lângă iradiere, principalul dezavantaj al tomografiei este faptul că nu poate furniza imagini la fel de superioare din punct de vedere calitativ precum rezonanța magnetică nucleară. În plus, nu capturează imagini de calitate ale fosei posterioare și ale trunchiului cerebral. Prin urmare, formele minore de holoprozencefalie pot să nu fie diagnosticate [24].

Evaluare genetică moleculară

În cazul existenței suspiciunii unui sindrom genetic următoarea etapă în cadrul demersului diagnostic o constituie studiile citogenetice pentru realizarea unei cariotipări de înaltă rezoluție. Pentru pacienți selecționați se vor efectua testări suplimentare pentru sindroamele asociate cu holoprozencefalia. Prin studii citogenetice pot fi identifcate și anomaliile cromozomiale, cele mai frecvente fiind trisomiile 13 și 18 [4, 11].
În cazul în care cariotipul este normal, următorul pas îl reprezintă secvențierea ADN-ului. Prin biologie moleculară sunt căutate mutațiile punctiforme a celor patru gene principale implicate în etiopatogenia holoprozencefaliei (SHH, ZIC2, SIX3, TGIF). Aceste mutații sunt întâlnite în 20% din cazuri – 25% din copii și 15% din feți. Deleții extinse ale genelor sunt întâlnite în 8% din cazuri (4% din copii și 12 % din feți) [14-19].
Printre tehnicile de diagnostic molecular utilizate în prezent sunt DHPLC – cromatografia lichidă de denaturare de înaltă performanță, QMPSF – PCR (reacție de polimerizare în lanț) multiplex cantitativ al fragmentelor scurte fluorescente, MLPA – amplificarea probei prin ligatură multiplex, ultimele două fiind utilizate pentru indentificarea microreanjamentelor [11, 14, 16].

Sfatul genetic

Severitatea holoprozencefaliei impune consilierea genetică. Sfatul genetic este pus în dificultate de variabilitatea fenotipurilor, de heterogenitatea genetică și de riscul crescut de recurență la sarcinile următoare (aproximativ 13% în cazurile aparent sporadice) [25]. Mutațiile copilului identificate prin diagnostic molecular, trebuie investigate și la ambii părinți. În cazul în care acestea nu sunt exprimate și în bagajul genetic al părinților, se poate stabili că mutația a fost de novo. Chiar dacă rata de recurență a mutației de novo nu poate fi estimată, ea este considerată ca fiind scăzută [1].
La ora actuală, gradul de dezinformare cu privire la prognosticul și abordul terapeutic al holoprozencefaliei este încă ridicat. Este extrem de important ca pediatrii și obstreticienii să discute detaliat cu părinții despre întregul spectru al tuturor manifestărilor clinice și opțiunile terapeutice ale acestora [26, 27].

Management

Managementul holoprozencefaliei este eminamente unul multidisciplinar. Este necesară o colaborare între specialitățile medicale (pediatru, neurolog pediatru, endocrinolog pediatru) și cele chrirugicale (chirurg pediatru, chirurg plastician, neurochirurg). Se impune o monitorizare regulată a pacienților și tratarea imediată a diverselor intercurențe [26, 27].

Afecțiuni neurologice

•  Hidrocefalia
Aproximativ 1/6 dintre pacienți necesită montarea de șunt ventriculoperitoneal. Acest tip de intervenție este necesară cu precădere pentru pacienții cu forma alobară de holoprozencefalie. Reducerea tensiunii intracraniene consecutive hidrocefaliei va îmbunătăși dezvoltarea psihomotorie a copiilor, va reduce iritabilitatea, va preveni apariția macrocraniei [26, 27].

•  Crizele epileptice și epilepsia
Cel mai des întâlnit tip de criză este criza parțială complexă. Se recomandă administrarea unui singur medicament antiepileptic – carbamazepină sau levetiracetam. Uneori crizele pot fi declanșate de hipoglicemie sau de dezechilibre hidroelectrolitice (fluctuații ale sodemiei sau deshidratări severe) iar în aceste situații se va impune un tratament etiologic specific cauzei declanșatoare [26, 27].

•  Tulburări neuromotorii
Pentru afecțiunile neuromusculare se apelează la programe de kinetoterapie, de terapie ocupațională și la purtarea de orteze sau de corsete în funcție de afecțiune. În cazul distoniei, se poate administra pe cale orală trihexifenidil, anticolinergic ce poate traversa bariera hematoencefalică. Nu trebuie depășită doza maximă pe zi de 2 mg/kgc. Reacțiile adverse comune sunt specifice medicației anticolinergice (constipație, sudorașie redusă) [26, 27].

Afecțiuni pulmonare

Abordul terapeutic al afecțiunilor pulmonare ale copiilor cu holoprozencefalie este similar cu al copiilor diagnosticați cu paralizie cerebrală. Beta 2 agoniști inhalatori administrați pe cale nebulizatoare precum albuterolul și corticosteroizii inhalatori sunt indicați pentru tratarea bronhospasmului și a inflamației cronice [26, 27].
Ca o consecință a afecțiunilor motorii clearance-ul secrețiilor din căile respiratorii se realizează cu mare dificultate. Pentru favorizarea eliminării secrețiilor respiratorii se recomandă kinetoterapia respiratorie [26, 27].
Clearance-ul secrețiilor respiratorii deficitar crește susceptibilitatea la dezvoltarea formelor grave de infecții respiratorii virale sau bacteriene. Vaccinările anuale recomandate sunt vaccinul antigripal după vârsta de 6 luni și vaccinul antipneumococic după vârsta de 2 ani [26, 27].
Dacă saturațiile oxigenului se mențin scăzute se instituie oxigenoterapia. În cazul obstrucției severe a căilor aeriene superioare ca urmare a malformațiilor craniofaciale severe se recurge la traheostomie [26, 27].

Afecțiuni gastrointestinale

Pentru îmbunătățirea motilității gastrice se recomandă administrarea de prokinetice. Metoclopramidul trebuie administrat cu precauție datorită reacțiilor adverse care constau în exacerbarea distoniei și iritabilității [26, 27].
Când alimentarea se realizează cu dificultate se poate opta pentru sondă nazogastrică. În acest caz, sunt necesare formule de lapte speciale și stabilirea unui program de hrănire cu mese regulate și reduse cantitativ [26, 27].
Refluxul gastroesofagian poate fi ameliorat prin administrarea de inhibitori de pompă de protoni. Dacă opțiunile terapeutice uzuale nu obțin un control optim al refluxului gastroesofagian se recomandă intervenții chirurgicale de tipul fundoplicaturii Nissen sau chiar montarea unei gastrostome [26, 27].
Gastrostoma este indicată și în cazul disfuncțiilor oromotorii care se concretizează prin incoordonarea suptului și a înghițitului. Două treimi dintre copiii cu formă alobară și formă lobară necesită montarea unei gastrostome pentru a evita riscul sindromului de aspirație și pentru a asigura un aport alimentar adecvat [26, 27].
În ceea ce privește constipația, ea poate fi agravată de ingestia redusă de lichide sau de deshidratarea consecutivă diabetului insipid central. De obicei, administrarea intrarectală a supozitoarelor cu glicerină este suficientă pentru reglarea tranzitului intestinal [26, 27].

Endocrinopatii

•  Disfuncții hipotalamice
Pentru tulburările de somn, părinții sunt instruiți să adopte o igienă a somnului riguroasă prin stabilirea unui program de somn bine pus la punct și crearea condițiilor ambientale necesare. Ca medicație se pot administra diverse sedative sau melatonină. Pentru reglarea fluctuațiilor temperaturii corporale, părinții trebuie să o monotorizeze și să intervină în cazul formelor severe de hipotermie (valori sub 33-34°C) sau de hipertermie (valori peste 40-41°C). Cele mai eficiente sunt măsurile fizice de creștere sau de scădere ale temperaturii [26, 27].

•  Diabetul insipid central
Diabetul insipid central poate fi tratat printr-o hidratare per os controlată sau prin administrarea de derivați de desmopresină [26, 27].

•  Insuficiența hipofizară
Terapia de substituție hormonală este instituită în funcție de severitatea deficitului hormonal și de contextul clinic [26, 27].

•  Malformații cranio-faciale
Despicăturile labiale și velo-palatine pot fi reparate prin intermediul chirurgiei plastice reconstructive și reparatorii [24].

Suportul psiho-emoțional al părinților

Părinții copiilor cu holoprozencefalie trebuie să fie informați în mod realist și să li se ofere o imagine de ansamblu despre prognosticul copiilor pentru a putea fi capabili de lua decizii pentru planul de tratament. Unii nou-născuți pot necesita montarea unei sonde nazogastrice sau a unei traheostome, conectarea la ventilația mecanică pentru a putea supraviețui. Deciziile pot fi luate mult mai ușor când părinții sunt complet informați și nu presionați de către echipa medicală. Ei au nevoie de suport, de ghidare permanentă și să beneficieze de sprijinul echipei medicale indiferent de ce decizii hotărăsc să ia. Indiferent de cât de sumbru e prognosticul, fiecare părinte va fi determinat să facă tot ce e posibil pentru copilul lor [27].

Prognostic

Mortalitatea și morbiditatea depind de severitatea malformațiilor. O mare parte din feții afectați sunt avortați spontan. Dintre nou-născuții vii, o parte decedează în primele zile după naștere. Speranța de viață este redusă pentru forma alobară de holoprozencefalie [4, 6].

Cu toate acestea, trebuie combătută prejudecată conform căreia supraviețuirea generală este limitată fără să se ia în considerare tipul de holoprozencefalie, prezența anomaliilor cromozomiale, severitatea malformațiilor faciale, existența unor afecțiuni sistemice. Chiar și copiii cu forma alobară de holoprozencefalie care supraviețuiesc primei luni pot trăi câțiva ani [27].