ADN-ul tumoral circulant ca instrument de selecție pentru tratamentul adjuvant cu celecoxib în cancerul de colon stadiul III

Un studiu realizat în cadrul Alliance for Clinical Trials in Oncology și publicat în JAMA Oncology a evaluat rolul ADN-ului tumoral circulant postoperator în identificarea pacienților cu cancer de colon stadiul III care pot beneficia de adăugarea celecoxibului la chimioterapia adjuvantă. Cercetarea arată că statusul ctDNA poate ghida tratamente personalizate și poate îmbunătăți supraviețuirea la un subset bine definit de pacienți.
Cancerul de colon reprezintă una dintre cele mai frecvente neoplazii la nivel mondial. În ciuda rezecției chirurgicale curative și a chimioterapiei adjuvante standard, până la 40% dintre pacienții cu boală în stadiul III dezvoltă recurență tumorală. Inflamația cronică este recunoscută ca un factor important în progresia și recidiva cancerului colorectal.

Medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene, inclusiv aspirina și inhibitorii selectivi de ciclooxigenază-2 precum celecoxib, au fost asociate în studii observaționale cu reducerea riscului de recurență și cu îmbunătățirea supraviețuirii. Totuși, studiile clinice randomizate nu au demonstrat un beneficiu uniform pentru toți pacienții, ceea ce a limitat utilizarea lor de rutină și a ridicat problema identificării pacienților care ar putea beneficia real.

În paralel, ADN-ul tumoral circulant a devenit un biomarker emergent extrem de valoros, reflectând boala reziduală minimă după intervenția chirurgicală. Prezența ctDNA după rezecție este asociată cu un risc foarte crescut de recurență și cu un prognostic nefavorabil.

Despre studiu

Analiza prezentată este un studiu post hoc al trialului clinic de fază III CALGB (Alliance)/SWOG 80702, desfășurat între 2010 și 2015. Studiul original a comparat adăugarea celecoxibului față de placebo la chimioterapia adjuvantă standard (5-fluorouracil, leucovorin și oxaliplatin), precum și durata tratamentului adjuvant.

Din totalul participanților, 940 de pacienți cu cancer de colon stadiul III au avut probe biologice disponibile pentru analiza ctDNA. Determinarea ctDNA s-a realizat postoperator, înainte de inițierea tratamentului adjuvant, utilizând un test validat clinic, bazat pe secvențiere de nouă generație, orientat pe mutațiile tumorale individuale.

Dintre pacienți:

• 767 (81,6%) au fost ctDNA negativi;
• 173 (18,4%) au fost ctDNA pozitivi.

Obiectivele principale ale analizei au fost supraviețuirea fără boală și supraviețuirea globală, evaluate în funcție de statusul ctDNA și de utilizarea celecoxibului.

Rezultate

Valoarea prognostică a ctDNA

Statusul ctDNA postoperator s-a dovedit a fi un predictor prognostic extrem de puternic. Comparativ cu pacienții ctDNA negativi, cei ctDNA pozitivi au avut:

• un risc de peste 6 ori mai mare de recurență tumorală;
• un risc de aproape 6 ori mai mare de deces.

Aceste asocieri au rămas robuste după ajustarea pentru factori clinici relevanți, confirmând ctDNA ca marker de boală reziduală cu impact major asupra evoluției.

Beneficiul celecoxibului în funcție de ctDNA

Efectul tratamentului antiinflamator a fost strict dependent de statusul ctDNA:

• La pacienții ctDNA pozitivi, adăugarea celecoxibului la chimioterapia adjuvantă a fost asociată cu:
  • o reducere semnificativă a riscului de recurență;
  • o îmbunătățire semnificativă a supraviețuirii globale.
• La pacienții ctDNA negativi, celecoxibul nu a adus beneficii semnificative nici asupra supraviețuirii fără boală, nici asupra supraviețuirii globale.

Impact clinic cuantificat

Diferențele au fost relevante clinic:

• La 3 ani, supraviețuirea fără boală la pacienții ctDNA pozitivi a fost de 41% cu celecoxib, comparativ cu 22,6% cu placebo;
• La 5 ani, supraviețuirea globală a fost de 61,6% în grupul cu celecoxib, față de 39,9% în grupul placebo.

Rezultatele au fost consistente și după stratificarea pacienților în funcție de instabilitatea microsatelitară și de statusul mutațional PIK3CA.

Interpretare

Acest studiu oferă dovezi convingătoare că ctDNA poate fi utilizat nu doar ca marker prognostic, ci și ca instrument predictiv pentru selecția tratamentului adjuvant. Rezultatele explică de ce studiile anterioare cu antiinflamatoare nu au demonstrat beneficii uniforme: efectul este limitat la pacienții cu boală reziduală moleculară detectabilă.

Din perspectivă clinică, utilizarea ctDNA permite:

• identificarea pacienților cu risc foarte mare de recurență;
• intensificarea tratamentului doar la cei care pot beneficia;
• evitarea expunerii inutile la medicamente suplimentare la pacienții cu risc scăzut.

Astfel, abordarea susține tranziția către o oncologie de precizie, bazată pe caracteristicile biologice ale bolii reziduale și nu exclusiv pe stadiul anatomopatologic.

Limitări și perspective

Autorii subliniază că rezultatele provin dintr-o analiză post hoc și necesită validare prospectivă înainte de implementarea pe scară largă în practica clinică. Totuși, magnitudinea efectelor observate și coerența biologică a rezultatelor susțin relevanța clinică a concluziilor.

Studiul deschide calea pentru:

• trialuri prospective ghidate de ctDNA;
• strategii terapeutice adaptate riscului molecular;
• extinderea utilizării ctDNA ca instrument de decizie terapeutică în oncologia colorectală.

Concluzie

Această analiză demonstrează că ADN-ul tumoral circulant postoperator este un biomarker-cheie pentru identificarea pacienților cu cancer de colon stadiul III care pot beneficia de adăugarea celecoxibului la chimioterapia adjuvantă. Rezultatele susțin utilizarea ctDNA pentru personalizarea tratamentului, cu potențialul de a îmbunătăți semnificativ supraviețuirea și de a evita tratamente inutile la pacienții cu risc scăzut.