Belzutifan, prima terapie orală aprobată pentru feocromocitom și paragangliom avansat

Un studiu clinic multicentric de fază II, coordonat de cercetătorii de la Centrul de Oncologie MD Anderson al Universității din Texas, a demonstrat o activitate antitumorală semnificativă a inhibitorului HIF-2α belzutifan la pacienți cu feocromocitom și paragangliom în stadii avansate. Rezultatele au fost publicate în New England Journal of Medicine și prezentate la Congresul Societății Europene de Oncologie Medicală (ESMO) 2025. Studiul, condus de profesorul Camilo Jimenez din Departamentul de Neoplazii Endocrine și Tulburări Hormonale, marchează un moment esențial în tratamentul acestor tumori neuroendocrine rare și potențial letale.
Feocromocitomul și paragangliomul sunt neoplasme neuroendocrine care afectează aproximativ 2.000 de persoane anual în Statele Unite. Aceste tumori, adesea rezistente la tratamentele standard, pot secreta hormoni ce cresc sever tensiunea arterială și pot genera complicații cardiovasculare majore. O componentă cheie a progresiei acestor tumori este hiperactivarea proteinei HIF-2α (factorul 2α inductibil de hipoxie), un regulator al răspunsului celular la oxigen.

În mod normal, HIF-2α ajută celulele să se adapteze la scăderea oxigenului, însă mutațiile genetice sau modificările metabolice pot determina activarea sa persistentă, stimulând proliferarea și invazia tumorală. În ultimii ani, inhibitorii HIF-2α, precum belzutifan, au arătat rezultate remarcabile în tratamentul altor tumori dependente de această cale moleculară, inclusiv carcinomul renal avansat și boala von Hippel–Lindau (VHL).

Despre studiul LITESPARK-015

Studiul de fază II LITESPARK-015 a fost un trial internațional, non-comparativ, ce a inclus 72 de pacienți cu feocromocitom sau paragangliom local avansat, metastatic sau nerezecabil, care epuizaseră toate opțiunile terapeutice standard. Pacienții au primit belzutifan în doză de 120 mg oral, o dată pe zi, până la progresia bolii sau apariția efectelor adverse inacceptabile.

Obiectivul primar al studiului a fost rata globală de răspuns obiectiv (răspuns complet sau parțial confirmat), evaluată printr-o revizuire centrală independentă și oarbă. Obiectivele secundare au inclus durata răspunsului, controlul bolii, supraviețuirea fără progresie, supraviețuirea globală, siguranța tratamentului și reducerea necesarului de medicație antihipertensivă.

Rezultate

La un follow-up median de 30,2 luni (interval 23,3–37,6 luni), studiul a arătat că:

• 26% dintre pacienți (interval de încredere 95%: 17–38) au avut un răspuns obiectiv confirmat;
• 85% (interval de încredere 95%: 74–92) au atins controlul bolii (răspuns sau stabilizare tumorală);
• Durata mediană a răspunsului a fost de 20,4 luni (interval de încredere 95%: 8,3 – nedepășit);
• Supraviețuirea fără progresie a fost de 22,3 luni (interval de încredere 95%: 13,8 – nedepășit);
• Supraviețuirea globală la 24 de luni a fost de 76%.

Un rezultat notabil este acela că 32% dintre pacienții care primeau tratament antihipertensiv au reușit să reducă doza zilnică cu cel puțin jumătate, pentru o perioadă de minimum șase luni. Acest efect sugerează nu doar reducerea masei tumorale, ci și o ameliorare a simptomelor cauzate de secreția excesivă de catecolamine.

Profilul de siguranță a fost considerat gestionabil. Evenimente adverse legate de tratament au fost raportate la 99% dintre pacienți, însă doar 22% au dezvoltat anemie de grad 3, iar 11% au avut reacții adverse severe care au necesitat ajustări terapeutice. Nu s-au observat decese atribuibile direct medicamentului.

Semnificația clinică și implicații

Rezultatele obținute confirmă că inhibarea HIF-2α prin belzutifan oferă beneficii clinice semnificative și durabile pacienților cu feocromocitom sau paragangliom avansat, o populație pentru care până recent nu existau tratamente eficiente. Conform profesorului Camilo Jimenez, „acesta este un pas decisiv în direcția unui tratament țintit și bine tolerat pentru o boală rară, dar devastatoare”.

În mai 2025, Administrația Americană pentru Alimente și Medicamente (FDA) a aprobat belzutifan pentru tratamentul pacienților adulți și pediatrici (≥12 ani) cu paragangliom avansat, nerezecabil sau metastatic, care nu necesită intervenție chirurgicală imediată. Belzutifan devine astfel prima terapie orală aprobată pentru aceste tumori și un nou standard de îngrijire.

Etapele aprobărilor anterioare ale belzutifan

• 2021 – aprobat pentru boala von Hippel–Lindau (VHL) la adulți cu tumori asociate (carcinom renal, hemangioblastoame ale sistemului nervos central, tumori neuroendocrine pancreatice) neeligibile chirurgical;
• 2023 – aprobat pentru carcinom renal avansat tratat anterior cu inhibitori PD-1/PD-L1 și inhibitori VEGF-TKI;
• 2025 – aprobat pentru feocromocitom și paragangliom avansat.

Concluzii

Studiul LITESPARK-015 demonstrează că belzutifan oferă o opțiune terapeutică viabilă și eficientă pentru pacienții cu paragangliom avansat, cu răspunsuri durabile, control tumoral prelungit și profil de siguranță favorabil. Într-un domeniu caracterizat de lipsa tratamentelor eficiente, aceste rezultate deschid calea pentru o nouă eră a terapiilor țintite pe căi de semnalizare moleculară în oncologia endocrină rară.

Belzutifan nu doar prelungește supraviețuirea, ci îmbunătățește și calitatea vieții pacienților, reducând simptomele hormonale și oferind o alternativă orală, ușor de administrat, față de terapiile invazive tradiționale.