Boala Alexander

Boala Alexander reprezintă o afecțiune rară a sistemului nervos, care face parte din categoria bolilor numite leucodistrofii. Acestea implică degradarea învelișului de mielină (structură lipidică al cărei rol este izolarea axonilor neuronali și promovarea transmiterii rapide a impulsurilor electrice). Deteriorarea stratului de mielină produce o reducere a funcțiilor sistemului nervos. [1]

Prevalența bolii este neclară, dar în jur de 500 de cazuri au fost documentate odată cu descoperirea ei în 1949. Unele date statistice atestă faptul că afectează 1/1.000.000 de nașteri. În egală măsură, există șanse de 50% ca un copil, provenit dintr-o familie în care unul dintre părinți prezintă mutații ale genei, să fie afectat. Totuși, se consideră că afecțiunea apare mai degrabă sporadic. Cazurile familiale sunt mai frecvente în rândul populației adulte, neexistând diferențe între sexe și grupuri etnice. Perioada de instalare a bolii variază de la naștere până la 60 de ani. De regulă, decesul se instalează la 10 ani de la apariția simptomelor. [2], [3], [4], [5]

Afecțiunea se caracterizează prin acumularea unei proteine anormal conformate la nivelul astrocitelor (celule cu rol de suport neuronal și de nutriție) și depunerea acesteia sub formă de fibre Rosenthal. [1]

Majoritatea cazurilor apar înaintea vârstei de 2 ani și sunt descrise ca forme infantile. Simptomele în forma infantilă sunt reprezentate de: megaencefalie (creșterea dimensiunilor encefalului), crize convulsive, spasticitate a membrelor, dizabilități intelectuale, întârzierea creșterii. [1]

Mai puțin frecvente sunt formele juvenilă (dezvoltată tardiv, odată cu creșterea copilului) și cea cu debut la adult. Acestea sunt însoțite de tulburări de comunicare, tulburări de deglutiție și ataxie (coordonare deficitară). Mult mai rare sunt formele neonatale. Ele se produc în prima lună de viață și îi sunt asociate dizabilități intelectuale, tulburări de dezvoltare, hidrocefalie și convulsii. [1]

Anatomie și fiziologie

Pentru a înțelege modificările apărute în boala Alexander, este necesară o trecere în revistă a structurii biologice a sistemului nervos. Sistemul nervos este alcătuit din sistemul nervos central și periferic. Sistemul nervos central este format din encefal și măduva spinării. Sistemul nervos periferic este alcătuit dn nervi și structuri ganglionare nervoase.

Microscopic, în structura sistemului nervos intră neuroni și celule gliale. Neuronii sunt celule responsabile de transmiterea impulsurilor nervoase cu rol în producerea mișcărilor, integrarea și menținerea funcțiilor tuturor organelor și sistemelor și generarea funcțiilor superioare (gândire, emoție). Neuronii sunt formați din corp celular și prelungiri; prelungirile sunt reprezentate de dendrite și axoni. La nivelul sistemului nervos central, corpii celulari formează substanța cenușie, iar prelungirile, substanța albă. Axonii sunt înveliți de teaca de mielină. Învelișul de mielină facilitează transmiterea impulsurilor electrice. Acesta este afectat în boala Alexander.

Celulele gliale sunt celule cu rol de susținere pentru neuroni. Dintre celulele gliale vor fi amintite doar cele care prezintă modificări în boala Alexander, acestea fiind astrocitele la nivelul cărora se acumulează fibrele Rosenthal. Apariția acestor fibre este generată de modificările citoplasmatice degenerative. [3], [5]

Chiar dacă agregatele de fibre Rosenthal se mai întâlnesc și în alte afecțiuni, nu sunt la fel de numeroase și nu respectă dispoziția celor din boala Alexander. [3], [6]

Există două tipuri de pacienți. În cazul tipului I predomină leziunile lobilor frontali ai encefalului, cu declanșare timpurie a bolii și cu un parcurs mai agresiv. În cazul tipului II de pacienți, se constată o implicare a trunchiului cerebral și a cerebelului, cu debut pe tot parcursul vieții și cu o progresie mai lentă. [6]

Cauze

Cercetătorii au pus în evidență faptul că boala este determinată de mutații ale unei gene numite GFAP care este implicată în sinteza proteinei acid fibrilare gliale. Această genă pare să fie localizată pe cromozomul 17. În mod normal, legăturile acestei proteine conduc la formarea de filamente intermediare ce conferă sprijin și stabilitate celulelor. Mutațiile ei vor determina formarea de structuri alterate ale proteinei, cu acumularea lor la nivelul celulelor gliale (astrocite) și constituirea de fibre Rosenthal. Cu toate acestea, nu este foarte clar cum formarea acestor fibre la nivelul astrocitelor interferează cu sinteza defectuoasă de mielină, cea care provoacă simptomele din boala Alexander. [1]

Modalitatea de transmitere a afecțiunii este autozomal dominantă (o singură copie a genei alterate este suficientă pentru a genera boala). A fost demonstrat faptul că multe dintre cazuri apar spontan, fără a fi necesară existența unui istoric într-o anumită familie. Doar în jumătate din cazuri, unul dintre copii poate moșteni boala de la unul dintre părinți. [1]

Semne și simptome

De la bun început trebuie specificat faptul că mulți dintre pacienți prezintă semne și simptome neurologice nespecifice. Speranța de viață este variabilă. În continuare, vor fi prezentate sistematizat semnele și simptomele acestei patologii. [6]

În funcție de tipurile prezentate la secțiunea Anatomie și fiziologie, simptomele sunt ușor diferite și comune fiecărei categorii:

• la tipul I de pacienți se remarcă: tulburări de dezvoltare psihomotorie, cu pierderea achizițiilor de dezvoltare, creșterea dimensiunilor craniului (prin dezvoltarea exagerată a creierului) și convulsii;
• la tipul II de pacienți pot fi sesizate: tulburări de postură și de mers, episoade recurente de vărsături, tulburări de deglutiție și tulburări de vorbire. [4]

O altă dividere a apariției simptomelor se referă la vârsta pacienților. La pacienții mai tineri se observă mai frecvent: convulsii, megaencefalie, întârzieri de dezvoltare, spasticitate. La cei vârstnici predomină sindroamele bulbare și pseudobulbare, acompaniate frecvent de spasticitate. [3]

Forma neonatală debutează în prima lună de viață. Progresia este rapidă și conduce la dizabilități severe și chiar deces în primii ani. Se caracterizează prin:

• pierderea reflexelor (cum este, spre exemplu, reflexul de supt);
• convulsii generalizate, frecvente, greu de controlat (reprezintă un semn timpuriu și obligatoriu pentru stabilirea diagnosticului);
• hidrocefalie însoțită de presiune intracraniană crescută;
• dizabilități motorii și intelectuale severe acompaniate de spasticitate evidentă și ataxie (coordonare deficitară);
• modificări apărute pe RMN: anomalii de substanță albă cerebrală și cu predominanță în lobul frontal și implicare extensivă periventriculară;
• concentrații crescute de proteine în lichidul cefalorahidian. [6], [7]

Forma infantilă apare în primii 2 ani de viață. Copiii afectați trăiesc între câteva luni și câțiva ani, dar niciodată nu depășesc vârsta adolescenței. În cadrul acesteia se descriu:

• retard psihomotor progresiv cu pierderea deprinderilor din cursul dezvoltării;
• bose frontale și megaencefalie care implică lărgirea cerebelului sau a trunchiului cerebral;
• convulsii;
• hiper-reflexie sau semne piramidale (spasticitate, hiper-reflexie, reflexe patologice);
• ataxie;
• hidrocefalie. [5], [6]

Forma juvenilă se instalează în intervalul 4-10 ani. Primele simptome ale afecțiunii pot duce cu gândul la o leziune focală de trunchi cerebral. Supraviețuirea este variabilă, însă, de regulă, persoanele nu depășesc vârsta de 20-30 de ani. Boala se caracterizează prin:

• semne și simptome bulbare sau pseudobulbare ca: anomalii ale discursului, tulburări de deglutiție, episoade frecvente de vărsătură;
• spasticitate a membrelor inferioare;
• ataxie (coordonare dificilă);
• pierderea gradată a funcțiilor intelectuale;
• convulsii;
• megaencefalie sau normocefalie;
• tulburări de respirație. [5], [6]

Forma adultă are ca particularitate variabilitatea simptomelor și a semnelor. În plus, este forma cea mai puțin întâlnită. Acestea se pot asemăna formei juvenile, dar cu un debut mai tardiv și cu o pregresie mai lentă. Supraviețuirea este de la câteva luni până la câteva decade de la apariția simptomelor. La unii, afecțiunea poate să nu fie însoțită de nicio simptomatologie. Dintre semnele și simptomele cele mai frecvente se vor putea menționa:

• semnele și simptomele bulbare/pseudobulbare: mioclonii ale palatului moale, disfagie (tulburări de înghițire), disfonie (tulburări de produce a sunetelor), dizartrie (tulburări de producere a cuvintelor);
• semne de tract piramidal: spasticitate, hiper-reflexie, reflexe patologice (semn Babinski pozitiv);
• semne cerebeloase: ataxie, nistagmus, dismetrie;
• disautonimie: incontinență, constipație, polakiurie, retenție de urină, impotență, transpirații, hipotermie, hipotensiune ortostatică;
• tulburări de somn: apnee de somn;
• tulburări de postură;
• diferite grade de paralizie a membrelor inferioare sau superioare;
• convulsii;
• tulburări de menținere a direcției de mers. [5], [6]

Din punct de vedere clinic și paraclinic s-a observat că acești pacienți asociază și alte comorbidități, cele mai frecvente fiind:

• hipotoniile (tonusul muscular scăzut), episoadele sincopale frecvente, nevi atipici, hipotiroidie;
• hipertensiunea arterială și diabetul zaharat;
• gâtul scurt, palatul arcuat;
• creșterea deficitară;
• pubertatea precoce;
• tulburările de dispoziție, osteopenia, insuficiența ovariană primară;
• anomaliile vertebrale: scolioză, cifoză, lordoză. [6]

Diagnostic

În general, medicul neurolog sau medicul neurolog pediatru sunt cei care pun diagnosticul de boală Alexander. Numai că, pentru identificarea patologiei asociate și pentru gestionarea corespunzătoare a afecțiunii, de cele mai multe ori, este necesară o echipă multidisciplinară. Stabilirea diagnosticului se efectuează prin următoarele metode: examenul neurologic complet; examenul de dezvoltare specific vârstei; prezența tulburărilor de: alimentație, digestive, nutriționale, de creștere; electroencefalograma; examinarea psihologică; examinarea ortopedică; evaluarea structurii familiale și sociale; consultul genetic. [6]

Investigațiile care pot stabli diagnosticul de boală Alexander sunt: RMN cerebral, EEG (electroencefalogramă) și puncție lombară.

La modul general, anomaliile care apar pe imaginile de RMN cerebral implică: substanța albă cu predominanță la nivelul lobilor frontali, simetrică și extensivă; zonele periventriculare; ganglionii bazali și talamusul; trunchiul cerebral. La nou-născuți, anomaliile de semnal sunt decelate la nivelul lobilor frontali și a ganglionilor bazali. La adulți se pune în evidență o atrofie a structurilor trunchiului cerebral.

Electroencefalograma va pune în evidență unde lente ale ariilor cerebrale frontale și descărcări epileptiforme. Puncția lombră și analiza lichidului cefalorahidian vor aduce dovezi asupra nivelurilor crescute de proteine αβ-cristalin, HSP 27 (proteina de șoc termic 27) și proteina glială acid fibrilară. Cu toate acestea, diagnosticul de certitudine se stabilește în urma examenului histopatologic prin evidențierea microscopică a fibrelor Rosenthal la nivelul astrocitelor. [6], [7]

Diagnosticul diferențial trebuie realizat cu alte afecțiuni rare dintre care se pot menționa:

• bolile de depozitare lizozomală;
• bolile de biogeneză peroxizomală;
• sindromul Zellweger;
• aciduria glutarică tip I;
• aciduria hidroxiglutarică de tip L-2;
• leucodistrofii: deficitul de arilsulfatază A, boala Krabbe, boala Canavan;
• boala Pelizaeus-Merzbacher;
• boala Tay-Sachs;
• leucoencefalopatia megaencefalică cu prezența de chisturi subcorticale. [4], [6]

Dintre afecțiunile mai frecvent întâlnite cu care se aseamănă boala Alexander, se pot menționa boala Parkinson și scleroza multiplă. [2], [4]

Tratament

Nu există un tratament specific pentru boala Alexander. De cele mai multe ori medicația și strategia terapeutică vizează menținerea sub control a simptomelor. Acest aspect este atins prin: atenția oferită asupra stării generale de sănătate, acoperirea nevoilor nutriționale, tratamentul antibiotic pentru infecțiile intercurente, administrarea de antiepileptice pentru controlul convulsiilor. De asemenea, un rol major îl au terapia ocupațională și fizică.

Prevenția complicațiilor secundare va viza:

• studii nutriționale și de control al deglutiției (dacă gravitatea simptomelor impune, se poate recurge și la efectuarea unei gastrostome);
• montarea chirurgicală a unui șunt în situația apariției hidrocefaliei;
• evaluarea tulburărilor de vorbire și utilizarea diferitelor dispozitive sau intervenții pentru controlul acestora;
• recunoașterea și tratarea corespunzătoare a tulburărilor de tonus muscular și de coloană vertebrală. [5], [6]

Supravegherea pacienților este necesar să fie făcută de către o echipă multidisciplinară pentru a se urmări:

• creșterea;
• aportul nutrițional;
• statusul neurologic sau ortopedic;
• funcția digestivă;
• mobilitatea și forța musculară;
• abilitățile conversaționale;
• starea psihică. [6]

În situația în care se observă că unul dintre părinți suferă de această afecțiune sau în familia acestuia au existat cazuri de boală Alexander este necesar sfatul genetic. Prin intermediul acestuia li se aduc viitorilor părinți informații referitoare la natura, moștenirea, implicațiile bolilor genetice, astfel încât să poată lua decizii personale bazate pe experiența medicală. Medicul genetician poate recomanda testarea prenatală pentru cazurile cu apariția de variante patogenice la genei GFAP. [6]