Boala Cushing

Boala Cushing reprezintă o afecțiune caracterizată printr-un exces de hormon ACTH. Acesta este eliberat în cantități crescute de la nivelul hipofizei, o glandă ce aparține sistemului endocrin și acționează la nivelul suprarenalelor, de asemenea glande endocrine, localizate însă imediat superior de rinichi. Principalul său efect la acest nivel este de stimulare a producției și eliberării de cortizol și în consecință expunerea organismului la niveluri mari ale acestui hormon.

Prin urmare trebuie înțeles faptul că boala Cushing nu este același lucru cu sindromul Cushing, ci reprezintă un caz particular al acestuia, în care excesul de cortizol are origine endogenă, prin hiperstimularea glandelor suprarenale de un exces de ACTH provenit de la nivelul hipofizei. Această afecțiune reprezintă cea mai frecventă cauză de sindrom Cushing endogen.

Boala Cushing este o patologie rară, care afecteaza între 10 și 15 persoane dintr-un milion în fiecare an, cel mai frecvent cu vârstă între 20 și 50 de ani și de sex feminin. (1, 2)

Cauze și factori de risc

Boala Cushing este cauzată de prezența unei tumori sau a unei hiperplazii dezvoltate la nivelul hipofizei. Cel mai frecvent se întâlnește adenomul hipofizar, o tumoră benignă descrisă pentru prima dată de neurochirurgul Hervey Cushing în 1912. Majoritatea pacienților prezintă un microadenom ce este descoperit absolut întâmplător în timpul unei investigații imagistice. Mult mai rar se întâlnesc cazuri cu macroadenoame ce pot produce efect de masă atunci când devin mai mari de 15 mm.

Ca factori de risc pentru dezvoltarea unui adenom hipofizar se cunosc următorii:

• antecedente heredocolaterale de adenom hipofizar; 
• sindroame genetice ca: sindromul MEN1, MEN4, sindromul McCune Albright, complexul Carney; 
• acromegalia familială izolată. (2, 3, 4, 5, 6)  

Semne și simptome

Manifestările bolii Cushing se pot împărți în două categorii mari: cele determinate de expunerea organismului la un nivel crescut de cortizol și cele determinate de efectele locale ale unei tumori de dimensiuni mai mari de 15 mm care a început să afecteze țesuturile înconjurătoare prin compresie.

Semnele și simptomele în urma nivelului crescut de cortizol sunt:

• creșterea în greutate apărută într-o perioada scurtă de timp, fără o cauză evidentă; reprezintă cel mai frecvent semn, destul de caracteristic, pentru că obezitatea are un aspect particular cu depunere de țesut adipos la nivelul trunchiului, în timp ce membrele rămân relativ subțiri; de asemenea poate apărea fața „în lună plină” și depunerea de țesut adipos la nivel cervical inferior cu apariția „cefei de bizon”; 
• învinețirea tegumentelor chiar și la traumatisme ușoare; 
• striuri abdominale pigmentate; 
• pletora facială; 
• hirsutism; 
• acnee; 
• astenie și fatigabilitate exprimată mai ales la nivelul musculaturii proximale; 
• hipertensiune arterială; 
• intoleranță la glucoză sau diabet zaharat; 
• hiperlipidemie; 
• apetit sexual redus; 
• impotență; 
• modificări ale ciclului menstrual; 
• depresie sau psihoză; 
• osteopenie sau osteoporoză; 
• afectarea sistemului imun cu apariția mai ales a infecțiilor cu microorganisme oportuniste (Cryptococcus neoformans, Candida spp. , Nocardia spp. s.a.). 
  

Manifestările determinate prin fenomenul de masă sunt rare:

• afectarea vederii prin compresia chiasmei optice; hipofiza este localizată la baza creierului într-o depresiune a osului sfenoid cunoscută ca „șaua turcească”, posterior de chiasma optică; când macroadenomul are dezvoltare anterioară poate comprima chiasma optică, ducând la pierderea vederii periferice, hemianopsia bitemporală; alte modificări ale vederii pot fi scăderea acuității vizuale sau incapacitatea de a vedea culorile la intensitatea obișnuită; 
• afectarea nervului cranian III (oculomotor): ptoza pleoapei superioare, strabism extern, divergent, midriază; 
• afectarea nervului cranian IV (trohlear): nu se poate mișca globul ocular în jos; 
• afectarea nervului cranian VI (abducens): limitarea mișcărilor globului ocular spre în afară; 
• hipopituitarismul cauzat de compresia de către adenom a porțiunii normale a hipofizei cu scăderea producției de hormoni; dacă este afectată eliberarea de hormoni sexuali (LH și FSH), poate apărea în cazul bărbaților scăderea nivelului de testosteron, cu apetit sexual scăzut și impotență, pierderea pilozității faciale și corporale specifice; femeile pot prezenta infertilitate; 
  
• hiperprolactinemia prin compresia tijei pituitare de către adenom cu apariția galactoreei și a reducerii sau chiar dispariției menstruației la femeile în premenopauză; spre deosebire de tumorile secretante de prolactină, în cazul adenoamelor hipofizare creșterea valorilor acestui hormon nu este foarte mare. (1, 2, 3)  

Diagnostic

În urma anamnezei și a examenului clinic se va ridica suspiciunea existenței unui nivel crescut de cortizol. Următorul pas în diagnostic este confirmarea hipercortizolemiei prin teste de laborator. Din cauza variațiunilor fiziologice ale secreției de cortizol pe parcusul zilei este necesară evaluarea cantității totale de hormon eliberată într-o zi, ce se poate obține prin determinarea cortizolului liber urinar pe 24 de ore. Această metodă este standardul de aur în diagnosticul sindromului Cushing, însă din cauza dificultăților întâlnite în recoltarea urinei pe 24 de ore, unii clinicieni aleg testul de supresie la dexametazonă. Analiza constă în administrarea pacientului în seara anterioară recoltării o doză de 1mg dexametazona oral. Investigația are o sensibilitate de 98% și o specificitate de 80%. Un alt test utilizat în confirmarea suspiciunii de hipercortizolemie este dozarea cortizolului salivar.

După confirmarea valorilor crescute ale cortizolului sangvin, următorul pas în diagnostic este determinarea rolului ACTH-ului în această modificare, adică dacă starea patologică este ACTH dependentă sau independentă. Aceasta se poate realiza prin dozarea serică a ACTH-ului (după ora 16. 00); momentul dozării este foarte important pentru că fiziologic în aceasta perioadă hormonul are valori scăzute. Dacă în urma testului ACTH-ul este mărit, afecțiunea este ACTH dependentă; dacă nivelul ACTH este intermediar este necesară realizarea unui test suplimentar – testul de stimulare CRH. O creștere a cortizolului cu peste 20% față de normal sau a ACTH-ului cu peste 50% față de valoarea bazală confirmă dependența de ACTH a hipercortizolemiei.

După ce s-a stabilit prezența unei afecțiuni ACTH-dependente se va începe investigarea imagistică a pacientului, de elecție prin intermediul IRM cerebral, în scopul localizării exacte a leziunii răspunzătoare de hipersecreția de ACTH. Pentru a crește eficiența acestor investigații se realizează concomitent un test de supresie cu doze mari de dexametazona și a unui test de stimulare CRH; în acest mod se obține o specificitate de 100% pentru boala Cushing. Este important de reținut că IRM detectează 70% dintre adenoamele hipofizare, leziunile foarte mici putând trece neobservate.

În cazul în care IRM-ul nu evidențiază nicio formațiune patologică, însă se continuă menținerea suspiciunii de boală Cushing, se poate realiza cateterizarea sinusurilor pietroase inferioare. Acestea sunt două vene localizate de o parte și de alta a glandei hipofize, sângele de la nivelul ei fiind drenat în acest sistem venos. Dacă nivelul de ACTH dozat de la nivelul sinusului pietros inferior este același cu cel obținut la dozarea din sângele periferic, rezultatul testului este sugestiv pentru prezența unui țesut secretant de ACTH undeva la nivelul organismului, în afara hipofizei. În cazul bolii Cushing se va detecta o valoare superioară a ACTH-ului la nivelul sinusului pietros inferior față de valoarea periferică. (1, 3)

Tratament

Tratamentul de elecție în cazul bolii Cushing este chirurgical, reprezentat de rezecția tumorii prin abord transcranian sau transfenoidal. În cazul intervenției prin abord transfenoidal, medicul chirurg va pătrunde la nivelul unei narine sau a regiunii sublabiale în sinusul sfenoidal și de aici la nivelul hipofizei. După rezecția tumorii pacientul va fi urmărit timp de 6-12 luni.

Printre complicațiile posibile ale intervenției chirurgicale se regăsesc:

• rezecție incompletă a țesutului tumoral;
  
• hipopituitarism prin lezarea extensivă a hipofizei;
  
• lezarea hipotalamusului;
  
• lezarea nervilor optici;
  
• lezarea chiasmei optice;
  
• lezarea arterelor carotide;
  
• hemoragie intracraniană;
  
• hidrocefalie și comă;
  
• infecții cerebrale (abces pituitar, meningită); 
  
• complicații nazale (anosmie, sinuzită etc.); 
  
• formarea unei fistule de LCR (lichid cefalorahidian); reprezintă cea mai frecventă complicație și apare prin lezarea diafragmului sellar; se poate evita prin „plombarea” cu grăsime, obținută de la nivel abdominal, a cavității intraselare și a sinusului sfenoid.  

Un alt tip de tratament este radioterapia; se recomandă în cazul recurenței tumorale la pacienții cu contraindicație pentru intervenția chirurgicală sau în cazul tumorilor inaccesibile chirurgical.

În cazul pacienților la care metodele enumerate au fost ineficiente se va recomanda tratamentul medicamentos; de asemenea acesta este uneori recomandat și preoperator pentru ameliorarea stării pacientului. Se utilizează:

• Ketoconazol – de primă intenție; inhibă sinteza hormonilor steroidieni; 
• Aminoglutetimida – scade sinteza hormonilor steroidieni; 
• Metyrapone – inhibă sintenza cortizolului; 
• Mitotane – citotoxic la nivelul cortocosuprarenalei; 
• Cyproheptadine – antagonist al receptorilor serotoninergici.  

Dacă hipercortizolemia persistă în urma tuturor acestor metode de tratament, se recomandă adrenalectomia bilaterală. În acest caz pacientul va beneficia de tratament de substituție hormonală pentru tot restul vieții.

Dacă afecțiunea este tratată, prognosticul este foarte bun; în absența tratamentului însă, sindromul Cushing poate fi amenințător de viață. (1, 2, 3, 7, 8)

Complicații

• fracturi;
  
• diabet zaharat;
  
• hipertensiune arterială;
  
• infecții;
  
• litiază renală;
  
• afecțiuni psihiatrice. (2)  

De reținut

Boala Cushing și sindromul Cushing nu sunt același lucru, boala Cushing reprezintă un tip particular de sindrom Cushing în care hipercotizolemia este determinată de o tumoră hipersecretanta de ACTH din hipofiză.  

• Boala Cushing apare cel mai frecvent la femeile de vârstă fertilă.  
• Principalele manifestări sunt ale excesului de cortizol; manifestările locale determinate de o tumoră mare apar tardiv.  
• Printre cele mai frecvente simptome este creșterea rapidă în greutate fără motive evidente.  
• În diagnostic se urmăresc pașii: confirmarea suspiciunii clinice de hipercortizolemie, determinarea valorilor ACTH, investigarea imagistică a hipofizei.  
• Dacă în ciuda absenței formațiunilor tumorale la investigațiile imagistice (IRM cerebral), suspiciunea medicului se menține, se poate realiza cateterizarea sinusului pietros inferios și dozarea comparativă a ACTH-ului de la acest nivel comparativ cu cel de la nivel periferic.  
• Tratamentul de electie este chirurgical – rezecția tumorii, pe cale transfenoidală.  
• Alte metode de tratament sunt: radioterapia, tratamentul medicamentos și adrenalectomia bilaterală.  
• Dacă este tratată, boala Cushing are un prognostic foarte bun.