Complexul Carney

Tumorile primitive ale inimii sunt rare la toate grupele de virsta. Totusi acestea sunt importante in diagnosticul diferential a bolii valvulare, insuficientei cardiace congestive si aritmiei. Desi mixomul este tumora cardiaca cea mai intilnita la adulti aceasta este rara la copii. In timp ce mixoamele sunt sporadice exista cinteva conditii patologice autosomal dominante care combina lentiginoza si mixomul cardiac.

Denumite sindroame, cum este LAMB (lentigo, mixom atrial, mixoame mucocutanate si nevi albastri) si NAME (nevi, mixom atrial, neurofibromul mixoid si efelide) astazi acestea sunt grupate in categoria complexului Carney, un sindrom autosomal dominant care numara 7% dintre mixoamele cardiace. Elementele complexului Carney includ mixomul cardiac, mixomul cutanat, pigmentarea punctata a pielii, endocrinopatia si tumorile endocrine si nonendocrine.

Nici o terapie farmacologica nu este utila in controlul mixoamelor. Anticoagulantele nu sunt indicate la pacientii cu mixom si nu reduc riscul de emboli. Embolii care provin din mixoamele intracardiace se datoreaza fragmentelor de tumora care se rup si embolizeaza. Poate fi necesar tratament medical pentru hiperactivitatea endocrina.
Chirurgia este necesara pentru a rezeca mixoamele intracardiace si de a preveni atacul embolic sau obstructia valvulara. Rezectia mixoamelor extracardiace si a leziunilor benigne nonmixomatoase este indicata daca acestea determina simptome prin extensie locala si prin leziunile care ocupa spatiu.

Prognosticul este in general bun si depinde de recurenta cixoamelor cardiace. Riscul asociat cu interventia chirurgicala pe cord deschis creste cu fiecare operatie succesiva. Mortalitatea si morbiditatea prin atac cerebral si insuficienta cardiaca creste in implicarea cardiaca iar indivizii cu mixoame cardiace recurente pot necesita interventie chirurgicala repetata pentru rezectie. Alte tumori extracardiace pot produce morbiditate prin extensie locala. Disfunctia endocrina este frecvent simptomatica dar poate fi si subclinica.

Patogenie si cauze.

Complexul Carney este o neoplazie familiala multipla si un sindrom de lentiginoza. Istoric complexul implica asocierea urmatoarelor conditii:
- boala adrenocorticala primitiva nodulara pigmentata, o forma de hipercortizolism primitiv adrenala pituitar independenta
- lentigo, efelide si nevi albastri ai pielii si mucoaselor
- varietate de tumori endocrine si nonendocrine.

Mai tirziu au fost incluse mixoamele inimii, sinului, pielii si cu alte localizari, schwanomul melanotic psamomatos, adenom pituitar care produce hormon de crestere, tumora de celule Sertoli testiculare, alte neoplasme benigne si maligne, incluzind tumori ale tiroidei si adenom ductal al sinului, acromegalie prin hiperplazie somatomamotrofa si adenom independent de liberina hormonului de crestere.

Complexul Carney este mostenit ca o afectiune autosomal dominanta cu penetranta variabila. Mixoamele cardiace se considera a apare din celulele multipotente precursoare primitive ale mezenchimului subendocardic. Totusi aceste celule nu au fost identificate specific inca. Simptomele sistemice de febra, artralgie, rata de sedimentare ridicata, eritem lupus-like, care acomapaniaza unele mixoame se pot datora productiei citokinelor inflamatorii interleuchina-6 de catre mixom.

Mixoamele cardiace ca parte a complexului Carney pot apare in locuri distant de rezectie. Aceste tumori cresc in diametru pina la 1,8 cm. Analizele genetice intiale sugereaza ca un defect genetic este responsabil.

Implicarea cardiaca.
Mixoamele cardiace in complexul Carney sunt de obicei multiple, pot apare in orice camera cardiaca si au o predilectie de a reapare in localizari cardiace si extracardiace distincte dupa rezectia chirurgicala. Desi acestea sunt in general benigne, mixoamele cardiace sunt asociate cu o morbiditate cardiaca semnificativa prin atac cerebral prin embolizarea tumorala si insuficienta cardiaca prin obstructie valvulara intracardiaca.

Implicarea extracardiaca.
In plus fata de mixoamele cardiace, persoanele cu sindromul Carney prezinta pigmentatie punctata a pielii, mai ales a fetei, trunchiului, buzelor si sclerei. Pigmentatia poate afecta suprafetele mucoase a regiunii orale si genitale. Mixoamele extracardiace pot apare la sin, testicule, tiroida, creier si glandele adrenale. Tumorile nonmixomatoase cum este adenomul pituitar, schwanomul melanotic psamomatos si tumora de celule Sertoli testiculara pot fi observate de asemenea.

Semne si simptome

Afectarea fertilitatii a fost observata la barbatii cu complex Carney. Pacientii pot prezenta hiperactivitate endocrina, incluzind sindrom Cushing secundar hiperplaziei adrenocorticale nodulare pigmentate. Disfunctii ale functiei tiroidiene si pituitare sunt observate de asemenea.

Mixoamele spontane apar cu frecventa mai mare la femeile de virsta medie. Mixoamele care apar ca parte a complexului Carney afecteaza ambele sexe la o frecventa egala. Pacientii pot avea un istoric familial de mixoame cardiace si/sau pigmentatie punctata. Pot prezenta simptome ale insuficientei cardiace congestive, atac cerebral ischemic tranzitor sau total. In plus pacientii pot experimenta semnele clinice ale sindromului Cushing.

Simptomele sindromului Cushing se dezvolta la pacientii tineri:
- pielea este fragila si subtire
- pacientul se raneste usor iar echimozele se vindeca greu
- oasele sunt slabite iar activitatile de rutina cum sunt ridicarea din pat, intinderea sau ridicarea de pe scaun pot conduce la fracturi ale coastelor si coloanei si durere lombara
- oboseala severa, slabiciune musculara, hipertensiune arteriala, glicemie crescuta
- iritabilitate, anxietate, depresie
- femeile pot prezenta neregularitatea sau lipsa menstruatiei
- barbatii prezinta fertilitate scazuta cu libido scazut sau absent.

Simptomele de tumora secretoare de prolactina includ hipogonadism (amenoree si impotenta) asociate cu simptome ale nivelului crescut de prolactina (galactoree) la pacientele femei. Simptomele de acromegalie includ cefalee si anomalii vizuale. Simptomele de hiperparatiroidism includ oboseala, anemie, slabiciune musculara, artralgii, constipatie cu greata, urinare frecventa, modificare a comportamentului cu confuzie, durere abdominala datorita ulcerelor, durere de spate sau flancuri datorita litiazei, durere osoasa datorita fracturilor si eroziunilor si hipertensiune.

Mixoamele atriale pot determina obstructii valvulare care sa cauzeze atacuri sincopale, insuficienta cardiaca si deces subit la pacienti aparent sanatosi. Mixoamele cardiace drepte cu hematopoieza extramedulara si osificare au fost descrise la un pacient cu mixom al pleoapei, adenoame tiroidiene multiple foliculare hipoechogene si tumori testiculare multiple.

Examenul fizic.

Examenul pielii:
- pigmentatie, incluzind nevi albastri ai fetei, buzelor, sclerei, trunchiului sau genitali
- mixoame cutanate
- hiperpigmentare generalizata, obezitate, vergeturi sau aspect cusingoid.

Neurologic: deficit neurologic secundar embolismului tumoral.
Endocrin: mixoame ale tiroidei, sinului sau testiculului.

Examenul cardiac:
- accentuarea zgomotului cardiac Z1
- murmur diastolic apical care mimeaza stenoza mitrala
- murmur holosistolic care se ausculta cel mai bine la apex si iradiaza in axila - regurgitatie mitrala.

Examenul sistemic:
- febra, semne clinice ale anemiei
- scadere in greutate, artralgie.

Mixoamele atriale:
- apar la 12-22% in cazurile familiale si 1-2% in cele sporadice
- accentuarea zgomotului cardiac Z1, pot apare in oricare din cele patru camere ale inimii, totusi 90% sunt localizate in atrii, cu o ratie stinga-dreapta de 4:1
- sunt unice intr-o camera si rar multiple, pot avea un diametru de la 1-10 cm
- pot fi sesile sau pedunculate, cele pedunculate sunt suficient de mobile pentru a se misca in valvele atrioventriculare in diastola.

Nevii multipli, lentigo facial difuz si pigmentatia mucoasa labiala:
- prezentarea clasica este o pigmentare punctata a fetei, pieptului si umerilor si a liniei buzelor si conjunctievei
- pigmentarea poate fi maro inchis pina la negru
- aceste leziuni pot fi neregulate sau delineate drept, cu un diamtru pina la citiva milimetri.

Neurofibroamele mixoide subcutanate si fibroadenoza mamara:
- mixoamele cutanate au o predilectie pentru pleoape si canalul auditiv extern, desi pot afecta orice parte a pielii
- fibroadenoamele mamare mixoide sunt multiple si bilaterale, aceste fibroadenoame sunt anormale la un sin sanatos.

Semne de acromegalie:
- poate fi prezenta macroglosia, proeminenta fruntii
- pacientul poate avea miini supradimensionate, hiperhidroza.

Semne ale sindromul Cushing:
- pielea este fragila si subtire, pacientii de ranesc usor iar echimozele se vindeca greu
- pe abdomen apar vergeturi rosii, pe sini, brate, coapse, solduri
- obezitate in jumatatea superioara a corpului, grasime excesiva in jurul gitului, brate si picioare subtiri
- copiii tind sa fie obezi, cu fata rotunda si rata de crestere diminuata
- femeile prezinta hipertricoza pe fata, git, piept, abdomen si coapse.

Implicarea endocrina include 3 tipuri de tumori testiculare:
- tumora celulara Sertoli cu celule mari calcifiate
- tumora adrenocorticala
- tumora de celule Leyding.
- aceste tumori apar ca mase testiculare, o treime dintre barbatii afectati le prezinta
- pot secreta estrogen cu pubertate precoce, ginecomastie sau ambele.
- 75% dintre pacienti au noduli tiroidieni multipli, cu semne de hipo- sau hipertiroidism
- schwanomul melanotic psamomatos apare cel mai frecvent in tractul gastrointestinal (esofag si stomac) si lantul parasimpatic spinal.

Complicatiile complexului Carney cuprind:
- atacul cerebral, mixoamele recurente, disritmia atriala
- obstructia valvulara cu atacuri sincopale, insuficienta cardiaca, moarte subita
- atac cerebral tranzitoriu ischemic, embolizarea creierului, rinichilor, pulmonara.

Diagnostic

Studii de laborator

- evaluarea excretiei de cortizol pe 24 de ore si stimularea cu dexametazona
- evaluarea nivelului de somatomedina C plasmatica pentru diagnosticarea excesului de hormon de crestere
- nivelul de hormon tirotropic, nivelul de hormon corticotropina
- hemoleucograma, electroliti, glicemie, rata de sedimentare.

Studii imagistice

Ecocardiografia este investigatia de prima alegere pentru a defini implicarea cardiaca in complexul Carney. Ocazional se pot evidentia mixoamele in mai mult de o cavitate cardiaca. Poate defini prezenta implicarii valvulare asociate. Mixoamele atriale stingi pot prolapsa prin orificiul valvei mitrale determinind o stenoza mitrala functionala sau pot produce defect valvular progresiv conducind la insuficienta mitrala.
Ecocardiografia transesofagiana atinge o sensibilitate de 100%. Este utila in definirea relatiei anatomice precise ale tumorilor mici sau de a detecta prezenta mixoamelor cardiace multiple.

Tomografia computerizata corporala sau rezonanta magnetica poate fi utila pentru a exclude tumorile extracardiace toracice, abdominale sau paraspinale. Ultrasonografia testiculara poate fi folosita pentru a exclude tumorile testiculare.

Testarea genetica. Pacientii cu complex Carney trebuie evaluati de un cardiologist si un genetician cu experienta in bolile cardiovasculare mostenite. Pasul initial in evaluarea acestor pacienti este efectuarea unui istoric familial medical detaliat pentru a stabili daca boala pacientului reprezinta o noua mutatie sau face parte dintr-un sindrom familial.

Diagnosticul diferential se face cu urmatoarele afectiuni: adenom adrenal, carcinom adrenal, cancer la sin, neoplasm cardiac, rabdomiom, tromb intracardiac, neoplasm metastatic al inimii, carcinom testicular.

Tratament

Nu exista terapie farmacologica utila in controlul mixoamelor. Anticoagularea nu este indicata la pacientii cu mixom si nu reduce riscul de emboli. Embolii care provin din mixoamele cardiace sunt datorate ruperii fragmentelor tumorale care embolizeaza.

Terapia chirurgicala.

Leziunile necesita biopsie/rezectie pentru a determina un diagnostic histopatologic. Chirurgia este necesara pentru a rezeca tumorile intracardiace si a preveni atacul embolic sau obstructia mitrala. Chiar in prezenta unor margini chirurgicale de rezectie adecvate mixoamele intracardiace pot reapare la locuri distante de cele initiale. Aceste recurente nu reflecta esecul terapiei chirurgicale initiale ci o predispozitie genetica la formarea recurenta de tumori. Desi recurenta mixoamelor cardiace este o caracteristica a complexului Carney nu se aplica mixoamelor cardiace sporadice nonsindromice.

Leziunile extracardiace mixomatoase si nonmixomatoase benigne daca produc simptome prin extensie locala sau compresiune sunt rezecate.

Prognostic.

Prognosticul este in general bun si depinde de incidenta recurentei mixoamelor cardiace. Riscul asociat cu chirurgia pe cord deschis creste cu fiecare reinterventie. Mixoamele cardiace au o mortalitate de 25% la pacientii cu acest complex. Mixoamele cardiace sunt ucigasi lenti determinind dizabilitate majora prin capacitatea embolica si chiar de moarte subita. Schwanoamele melanotice psamomatoase sunt tipic benigne totusi peste 10% dintre cazuri pot metastaza.

Morbiditatea si mortalitatea prin atac cerebral si insuficienta cardiaca apar prin implicarea cardiaca iar indivizii cu mixoame intracardiace recurente necesita interventie chirurgicala pentru rezecare. Alte tumori extracardiace pot determina morbiditate prin extensie locala. Disfunctia endocrina este frecvent simptomatica dar poate fi subclinica.