Boala polichistică renală cu transmitere autosomal recesivă (ARPKD)

Boala polichistică renală cu transmitere autosomal recesivă (ARPKD) reprezintă o afecțiune ce face parte din grupul unor sindroame fibrochistice hepatorenale congenitale ce se caracterizează prin apariția de chisturi renale și prin afectarea altor organe (în principal fiind afectat ficatul) și este o cauză frecventă de boală cronică de rinichi la copil.

Incidența bolii variază, fiind undeva între 1 la 10.000 și 40.000 de nou-născuți, iar mutații ale genei implicate în apariția bolii se întâlnesc la aproximativ 1/70 indivizi în populația generală. Există însă și zone cu o incidență mai mare a ARPKD. În Finlanda unele studii au arătat că ARPKD apare la 1 din 8000 de nou-născuți. Transmiterea autosomal recesivă presupune necesitatea ambelor gene pentru a duce la instalarea bolii. Părinții copiilor cu ARPKD prezintă doar una dintre gene afectate, iar riscul de a avea un copil cu ARPKD este de 25%. De asemenea, copiii neafectați au 66% șanse de a fi purtători ai genei. În ceea ce privește distribuția bolii pe sexe, aceasta afectează cu aceeași frecvență sexul masculin și sexul feminin. (1-10)

Anatomie Patologică

Anomaliile structurale renale variază în funcție de vârsta de prezentare a pacientului. Frecvent însă rinichii prezintă dimensiuni crescute încă din perioada neonatală, putând atinge dimensiuni de 10 ori mai mari decât dimensiunile corespunzătoare vârstei, ocupând întreaga cavitate abdominală, dar spre deosebire de ADPKD, rinichii își păstrează forma. Pe suprafața de secțiune se observă dilatații fusiforme ce se extind radiar dinspre medulară spre corticală ce ocupă întreg parenchimul renal, cu aspect de burete. Dilatațiile fusiforme corespund chisturilor renale care iau naștere la nivelul tubilor colectori și tubilor distali. Microscopic, chisturile sunt tapetate de un epiteliu cuboid sau cilindric, iar spațiile dintre chisturi sunt ocupate de arii de fibroză. În timp are loc creșterea chisturilor și remodelarea arhitecturii renale, creșterea dimensiunilor rinichilor, aceștia fiind asemănători cu rinichii din ADPKD.

În ARPKD sunt prezente modificări și la nivel hepatic care se caracterizează prin anomalii ale triadei portale cu ducte biliare hiperplazice și fibroză hepatică congenitală. În timp fibroza se extinde și apare hipertensiune portală ce duce la apariția varicelor esofagiene și a splenomegaliei. (6, 8, 9, 10)

Fiziopatologie

Boala polichistică renală cu transmitere autosomal recesivă este cauzată de mutații la nivelul genei PKHD1 care este localizată la nivelul 6p21. 1. Au fost descrise peste 700 mutații ale acestei gene ce duc la apariția bolii. Mutațiile au fost identificate pe toată lungimea genei PKHD1, însă în cadrul aceleiași familii s-a constatat că în peste 95% din cazuri este vorba de o mutație localizată la nivelul aceluiași locus.

Fiind o boală cu transmitere autosomal recesivă, este necesar ca la nivelul ambilor cromozomi să fie prezente mutații ale genelor PKHD1. Prezența mutațiilor genei la nivelul unui singur cromozom nu determină apariția bolii, individul fiind purtător al mutației, însă poate transmite mutația la descendenți.

Produsul genei PKHD1 este fibrocistina (poliductina), o proteină membranară cu multiple izoforme. Această proteină se găsește în principal la nivel renal (la nivelul tubilor colectori și a porțiunii ascendente a ansei Henle) și la nivel hepatic (la nivelul epiteliului ductelor biliare), iar o expresie mai redusă este întâlnită la nivelul pancreasului și peretelui arterial. Funcțiile fibrocistinei nu sunt pe deplin cunoscute, însă se consideră că este implicată în dezvoltarea și menținerea arhitecturii tubulare renale. (1-10)

Manifestări clinice

ARPKD reprezintă o afecțiune ce afectează în principal rinichii, dar pe lângă afectarea renală sunt afectate și alte organe și sisteme. Majoritatea pacienților sunt diagnosticați antenatal sau imediat în perioada perinatală. Pacienții prezintă nefromegalie, fiind pusă în evidență ecografic încă din perioada antenatală și clinic, după naștere, prin prezența unor mase palpabile la nivel lombar. Copiii cu ARPKD prezintă la naștere și hipoplazie pulmonară ca urmare a oligohidramniosului. Insuficiența respiratorie este determinată de hipoplazia pulmonară și de compresiunea realizată de rinichii de dimensiuni mari care ridică diafragmul și împiedică expansiunea pulmonară. Insuficiența respiratorie este severă, iar 30-50% dintre nou-născuți mor la scurt timp după naștere. Terapia de suport respirator trebuie instituită precoce după naștere pentru a îmbunătăți prognosticul acestor pacienți.

Creșterea dimensiunilor renale se produce datorită apariției de chisturi ce ocupă parenchimul renal. Aceste chisturi apar la toți pacienții, însă numărul, dimensiunile și severitatea afectării variază de la o persoană la alta. Afectarea renală este progresivă, iar în final pacienții dezvoltă boală cronică de rinichi. Până la 25% din totalitatea copiilor cu ARPKD diagnosticat antenatal sau imediat postnatal ajung în stadiul terminal al bolii cronice de rinichi până la vârsta de 11 ani, necesitând terapie de supleere a funcției renale.

Hipertensiunea arterială apare odată cu deteriorarea funcției renale și afectează 80% dintre copiii cu ARPKD. Mecanismele prin care aceasta apare nu sunt cunoscute în totalitate, totuși există o creștere a volumului intravascular ca urmare a retenției de sodiu și totodată are loc activarea sistemului renină-angiotensină-aldosteron. Hipertensiunea arterială este severă, iar pentru corecția hierptensiunii este necesar un tratament complex.

În ARPKD apare și afectarea hepatică și se caracterizează prin hepatomegalie, inflamația și infecția ductelor biliare, hipertensiune portală. În același timp există posibilitatea apariției insuficienței hepatice fulminante, care reprezintă o complicație cu potențial letal ce necesită tratament de urgență. Mărcile hipertensiunii portale sunt varicele esofagiene și splenomegalia. Varicele esofagiene sunt silențioase, ele devenind evidente clinic printr-o complicație, sângerarea, ce se poate manifesta sub formă de hematemeză sau melenă. Există posibilitatea diagnosticului ARPKD în copilăria tardivă, în aceste cazuri manifestările hepatice sunt cele care predomină în tabloul clinic. (1, 3, 4, 6, 8, 9)

Diagnostic

Diagnosticul de ARPKD este pus frecvent antenatal prin ultrasonografie când se observă creșterea dimensiunilor renale, iar în unele cazuri pot fi observate și chisturile renale. Rinichii apar hiperecogeni ca urmare a creșterii ecogenității medularei renale.

Oligohidramniosul apare ca urmare a scăderii funcției renale, dar cantitatea de lichid amniotic nu se corelează cu gradul afectării renale sau cu cel al hipoplaziei pulmonare. Modificările renale pot fi observate începând cu cel de-al doilea trimestru de sarcină.

După naștere, pentru monitorizarea evoluției bolii se folosește tot ecografia. În general creșterea dimensiunilor renale se realizează până la vârsta de 1-2 ani, ulterior dimensiunile se reduc, urmând a se stabiliza în jurul vârstei de 4-5 ani. De-a lungul evoluției se observă apariția fibrozei, a calcificărilor renale, iar în final se instalează boala cronică de rinichi. În același timp pentru monitorizarea funcției renale se efectuează examenul urinei, determinarea proteinuriei și urmărirea ratei de filtrare glomerulare.

Ecografia abdominală poate să evidențieze creșterea dimensiunilor hepatice sau dimensiuni normale ale ficatului. Ecogenitatea ficatului este mai redusă decât cea a rinichilor, iar în timp apare fibroza hepatică și hepatosplenomegalia.

În ARPKD există posibilitatea testării genetice și identificării mutațiilor genelor PKHD1. Testarea genetică este recomandată în cazul familiilor la risc la care a existat o sarcină cu ARPKD. Identificarea mutațiilor genei PKHD1 a ambelor alele pune diagnosticul de boală polichistică renală cu transmitere autosomal recesivă. Mutațiile sunt identificate în aproximativ 80% din cazuri. (1, 3, 4, 5, 7, 9, 10)

Tratament

La momentul nașterii frecvent copiii cu ARPKD prezintă hipoplazie pulmonară și sindrom de detresă respiratorie. Ventilația mecanică este necesară în cazul acestor pacienți și duce la creșterea supraviețuirii. Uneori sunt necesare intervenții chirurgicale majore de nefrectormie dacă rinichii sunt de dimensiuni mari și împiedică mișcările diafragmului și implicit ventilația adecvată. Oxidul nitric este administrat pentru a îmbunătăți funcția respiratorie. Unii pacienți cu anurie persistentă pot necesita dializă peritoneală până la recuperarea funcței renale.

Hipertensiunea arterială este o manifestare frecventă la pacienții cu ARPKD, iar pentru controlul tensiunii arteriale sunt folosite mai multe categorii de medicamente. Principala linie terapeutică este reprezentată de inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei întrucât principalul mecanism prin care hipertensiunea arterială apare în ARPKD este prin activarea sistemului renină-angiotensină-aldosteron. O altă linie terapeutică sunt antagoniștii receptorilor de angiotensină. Aceștia sunt folosiți dacă apar efecte adverse la utilizarea inhibitorilor enzimei de conversie ai angiotensinei, iar medicamentele din cele două clase terapeutice nu se asociază niciodată între ele. O altă categorie de medicamente sunt diureticele ce pot fi asociate și cu inhibitorii enzimei de conversie ai angiotensinei și cu antagoniștii receptorilor de angiotensină.

Boala polichistică renală cu transmitere autosomal recesivă în evoluție duce la apariția bolii cronice de rinichi în stadiu terminal. Tratamentul în acest caz este suportiv, de supleere a funcției renale și de prevenire a apariției complicațiilor bolii cronice de rinichi. Transplantul renal reprezintă o opțiune de tratament pentru pacienții aflați în stadiul terminal al bolii cronice de rinichi.

Pacienții cu varice esofagiene sângerânde beneficiază de tratament endocscopic, iar pentru reducerea hipertensiunii portale pot fi plasate șunturi porto-sistemice. Episoadele de colangită bacteriană trebuie tratate cu terapie antimicrobiană, iar transplantul hepatic este indicat în cazul complicațiilor severe ale hipertensiunii portale. (1, 3, 4, 5, 9)