Terapia cu anticorp dimeric IgA anti-cMET pentru boala polichistică renală

Un studiu realizat la University of California, Santa Barbara și publicat în Cell Reports Medicine la data de 16 septembrie 2025 a analizat, pe parcursul unor investigații preclinice, relația dintre utilizarea unui anticorp monoclonal dimeric de tip imunoglobulină A și încetinirea progresiei bolii polichistice renale la modele animale.

Context

Boala polichistică renală afectează peste 12 milioane de persoane la nivel global și este generată de mutații ale genelor policistin-1 sau policistin-2. Aceste mutații determină proliferarea celulelor epiteliale tubulare și formarea unor numeroase chisturi pline cu lichid, care, în timp, duc la degradarea progresivă a parenchimului renal prin inflamație și fibroză. Singurul tratament aprobat, tolvaptan, are eficiență limitată și numeroase efecte adverse, ceea ce stimulează căutarea unor terapii alternative mai specifice și cu toxicitate redusă.

Numeroase ținte moleculare au fost deja identificate în mecanismele bolii, însă majoritatea sunt exprimate în multe țesuturi extra-renale, ceea ce face ca inhibitorii cu acțiune sistemică, în special medicamentele cu greutate moleculară mică, să provoace reacții nedorite pe termen lung.

Un motiv pentru care terapiile cu anticorpi de tip imunoglobulină G nu au progresat în studiile clinice pentru boala polichistică renală este faptul că multe dintre citokinele, receptorii și factorii de creștere relevanți se află în interiorul chisturilor renale, iar anticorpii obișnuiți nu pot traversa epiteliul care delimitează aceste compartimente.

În acest context, anticorpii dimerici de tip imunoglobulină A devin o soluție atractivă deoarece se pot transcitoza activ prin intermediul receptorului polimeric pentru imunoglobuline, receptor abundent la nivelul celulelor care căptușesc chisturile renale, ceea ce permite accesul direct la compartimentul intrachistic.

Despre studiul actual

Cercetătorii au proiectat un anticorp monoclonal dimeric de tip imunoglobulină A, cu specificitate antagonică pentru cMET, un receptor tirozin-kinază considerat un factor cheie în progresia chisturilor. Receptorul cMET este supraexprimat în epiteliul chisturilor și localizat predominant pe membrana apicală, unde este activat de hepatocyte growth factor, ligand prezent în concentrații crescute în lichidul chistic.

Pentru acest proiect, a fost utilizată regiunea variabilă de imunoglobulină G a unui anticorp anti-cMET deja validat experimental, care a fost reglată structural pentru a produce un anticorp funcțional în formă dimerică de imunoglobulină A, compatibil cu transcitoza prin receptorul polimeric pentru imunoglobuline.

Caracteristicile tehnologice și experimentale cheie

• Anticorpul dimeric IgA anti-cMET a fost testat în modele in vitro, unde a demonstrat:

  • legare specifică de receptorul cMET;

  • inhibarea activării cMET la nivel celular;

  • transcitoză eficientă printr-un strat epitelial renal exprimând receptorul polimeric pentru imunoglobuline.

• În modelele animale de boală polichistică renală (șoarece și șobolan), anticorpul:

  • s-a acumulat în cantități de ordinul microgramelor pe mililitru în lichidul chistic;

  • a fost detectabil în compartimentul intrachistic și la 3 zile după o singură administrare;

  • a rămas stabil sub formă de imunoglobulină A secretorie, atașată de componenta secretorie rezultată din transcitoză.

Cercetătorii au folosit modele animale cu evoluție rapidă a bolii pentru a evalua eficacitatea pe termen scurt și modele cu evoluție lentă pentru analiza farmacocineticii intrarenale.

Observații structurale și farmacologice

Anticorpul prezentă un profil heterogen de glicozilare, rezultând două populații moleculare cu greutăți între aproximativ 450 și 500 kDa. Varianta cu greutate moleculară mai mare a prezentat o capacitate aparent superioară de acumulare în lichidul chistic, sugerând o posibilă influență a glicozilării asupra transcitozei și distribuției intrachistice.

Deoarece imunoglobulina A dimerică are un timp de înjumătățire seric scurt, majoritatea anticorpului ne-transcitat este rapid eliminată prin epiteliul intestinal și biliar, reducând riscul de efecte sistemice – un avantaj major față de inhibitorii sistemici de cMET.

Rezultate

Rezultatele obținute în modele preclinice au fost robuste și au indicat beneficii semnificative:

• Administrarea anticorpului dimeric anti-cMET a încetinit creșterea chisturilor și a îmbunătățit funcția renală în modele animale de boală polichistică renală cu progresie rapidă.

• Epiteliile chistice tratate au prezentat rate crescute de apoptoză, sugerând că blocarea persistentă a semnalizării cMET reduce capacitatea celulelor de a gestiona stresul oxidativ asociat expansiunii chistice.

• Anticorpul nu a produs modificări detectabile în rinichii sănătoși ai animalelor martor și nu a afectat alte organe sensibile, precum intestinul subțire sau plămânii, demonstrând specificitatea ridicată a direcționării prin receptorul polimeric pentru imunoglobuline.

• Datele sugerează că:

  • inhibarea cronică a cMET poate priva epiteliul chistic de mecanisme de supraviețuire dependente de hepatocyte growth factor;

  • este posibil ca domeniul extracelular al cMET să fie eliminat prin clivaj, generând fragmente solubile care acționează ca „capcane” pentru ligand și reduc semnalizarea proliferativă.

Observații suplimentare

• Eficiența anticorpului nu este influențată de mecanisme de citotoxicitate mediată celular, deoarece șoarecii nu exprimă receptorul Fc alfa, ceea ce întărește concluzia că efectele sunt predominant datorate inhibării țintite a cMET intrachistic.

• Studiul sugerează că această platformă ar putea fi folosită pentru a converti multiple anticorpi monoclonali de tip imunoglobulină G deja existenți în terapii dimerice de tip imunoglobulină A, adaptate pentru boli cu compartimente epiteliale închise.

Concluzii

Acest studiu oferă dovezi preclinice solide că anticorpii dimerici de tip imunoglobulină A pot fi direcționați eficient către lumenul chisturilor renale, atingând concentrații terapeutice ridicate și reducând semnificativ progresia bolii polichistice renale. Anticorpul anti-cMET testat s-a dovedit capabil să încetinească formarea și expansiunea chisturilor, să îmbunătățească funcția renală și să inducă moartea celulelor epiteliale anormale, fără efecte adverse sistemice.

Această abordare deschide posibilitatea extinderii terapiei intrachistice la alte ținte moleculare relevante în boala polichistică renală și chiar la alte boli care implică compartimente epiteliale închise, precum fibroza chistică.