Cercetările indică o nouă legătură între grăsimea corporală și anxietate

Incidența tulburărilor de anxietate a crescut vertiginos în ultimele decenii, devenind unele dintre cele mai frecvente afecțiuni psihiatrice, la care contribuie atât factori centrali (modulări noradrenergice și adrenalinice la nivel cerebral), cât și semnale periferice – în special dinspre țesutul adipos, un organ endocrin semnificativ. Studiile au sugerat că stresul psihologic și creșterea nivelurilor de catecolamine (noradrenalină, adrenalină) pot determina simptome de anxietate, însă mecanismele prin care interacțiunea periferie-creier generează acest comportament nu erau clar înțelese.
O proteină circulantă GDF15 (factor de diferențiere a creșterii 15), cunoscută că răspunde la stresuri celulare și poate provoca greață și aversiune alimentară, ar putea media comunicarea dintre țesutul adipos și creier în condiții de stres. Cercetătorii de la Universitatea McMaster propun un model în care lipoliza din adipocite activează macrofagele M2, stimulând secreția de GDF15, care acționează asupra receptorului GFRAL la nivelul trunchiului cerebral, amplificând reacțiile de tip anxios.

Context și obiectiv

• Anxietatea acută este o reacție normală la stres psihologic, susținută de catecolamine.  
• Adrenalină administrată periferic declanșează comportamente de tip anxios chiar dacă nu traversează bariera hemato-encefalică, sugerând existența unor factori endocrini mediatori.  
• GDF15, identificată în situații de boală mitocondrială, tulburări gastrointestinale și inflamație, este secretată în special de macrofage și acționează prin receptorul GFRAL din trunchiul cerebral. Studiile anterioare au legat GDF15 de greață, scădere ponderală și comportament de aversiune, însă nu era clar cum se leagă de anxietate.

Prezentul studiu și-a propus să descifreze mecanismul prin care β-adrenergicele și lipoliza din țesutul adipos reglează secreția de GDF15 și să arate cum această cale contribuie la comportamente de tip anxios în condiții de stres psihologic acut.

Rezultate-cheie

Stresul psihic și agoniștii β-adrenergici cresc GDF15 prin țesutul adipos

• Administrarea de adrenalină la șoareci a crescut rapid anxietatea (evaluată în open-field tests) și a activat transcripția Gdf15 în țesutul adipos gonadal (gWAT). În consecință, nivelurile circulante de GDF15 au crescut de aproape cinci ori după 1–4 ore.  
• Expunerea la factori de stres psihologic acut (de ex. schimbarea cuștii, imobilizare) a mărit GDF15 serică și a fost dependentă de receptorii β-adrenergici. Lipsa acestor receptori (triple knockout Adrb1/2/3) a blocat creșterea GDF15 asociată stresului.

 Lipoliza prin ATGL este esențială pentru producția de GDF15

• Șoarecii cu knockout al ATGL (AdATGL−/−) în adipocite (enzima care decuplează acizii grași prin lipoliză) nu au mai crescut GDF15 în răspuns la agoniști β-adrenergici, subliniind că lipoliza este fundamentală pentru stimularea secreției GDF15.  
• In vitro, tratarea adipocitelor cu CL316,243 nu a mărit GDF15, dar prezența NEFA (acizi grași eliberați) a dus la creșterea GDF15 în macrofage de tip M2, nu și în macrofage M1.

Macrofagele M2 sunt sursa principală de GDF15 în adipos

• Analize single-cell RNA-seq ale WAT au demonstrat că Gdf15 este foarte exprimat în macrofage, mai ales cele de tip M2 („alternativ activate”).  
• Adăugarea de acizi grași saturați (ex. palmitat) a creat un răspuns puternic de secreție GDF15 de la macrofage M2, mediat probabil de PPARγ.  
• Adipo-citele lipolizează și eliberează acizi grași, care apoi induc Gdf15 în macrofage M2. Adrenalina sau stresul psihologic acut accelerează acest ciclu.

GDF15 și receptorul GFRAL mediază anxietatea acută

• Șoareci Gfral−/− (fără receptor GDF15) nu prezintă creșterea anxietății în urma tratamentului cu adrenalină sau restraint stress, indicând că GDF15-GFRAL este esențial pentru reacția anxioasă.  
• Analize c-Fos arată că GDF15 activează regiuni cerebrale asociate comportamentului anxios (amigdala centrală, nucleul striei terminale, nucleul paraventricular). De asemenea, GDF15 accentuează axa HPA și crește corticosteronul, sugerând un rol mai larg în răspunsul la stres.  
• Intervențiile acute cu GDF15 produc comportament anxios, iar suprimarea GFRAL blochează acest efect.

Concluzii și implicații

Acest studiu demonstrează că stimularea β-adrenergică duce la lipoliză, favorizează eliberarea acizilor grași, care stimulează macrofagele M2 din țesutul adipos să secrete GDF15. Nivelul crescut de GDF15 acționează prin receptorul GFRAL la nivel cerebral, declanșând răspuns anxios și activând axa HPA. Principalele aspecte:

• Mecanism nou de crosstalk periferie–creier: țesutul adipos lipolizat transmite semnale prin GDF15, contribuind la simptome de anxietate în situații de stres psihic.  
• M2 macrophage și palmitatul: GDF15 e emis în special de macrofage alternative (M2), dependente de acțiunea acizilor grași și de calea PPARγ.  
• Relevanță clinică: blocarea GDF15–GFRAL ar putea reduce anxietatea acută, oferind un potențial țintă terapeutică pentru anxietate. Totuși, este nevoie de studii suplimentare pentru clarificarea pe deplin a căii și a efectelor pe termen lung.  

Aceste descoperiri extind cunoașterea relației imunitate-metabolism-comportament, evidențiind cum semnalele de lipoliză pot fi traduse într-un răspuns anxios printr-un circuit endocrin distinct.