Clasificarea și prevenția hiper-recidivei hepatocarcinomului după rezecție

Un studiu multicentric desfășurat în China și publicat ]n Cancer Biology & Medicine a analizat o formă severă și precoce de recidivă a carcinomului hepatocelular, denumită hiper-progresie recidivantă (HPR). Studiul a fost realizat pe un eșantion de peste 3.000 de pacienți și a urmărit identificarea factorilor de risc, dezvoltarea unor modele predictive pre- și postoperatorii și caracterizarea moleculară a tumorilor implicate.
Carcinomul hepatocelular reprezintă a treia cauză de mortalitate oncologică la nivel mondial. În ciuda progreselor în tehnicile chirurgicale, supraviețuirea pe termen lung este sever compromisă de ratele mari de recidivă postoperatorie. În acest context, hiper-recidiva, caracterizată prin apariția bruscă și simultană a multiplelor noduli intrahepatici în primele luni de la intervenție, a fost descrisă anterior ca un subtip recurent agresiv (tip IV). Cu toate acestea, nu au fost până acum disponibile modele clare de predicție și management clinic pentru HPR.

Despre studiu

Metodologie și populație

Dintr-o bază de date cu 16.158 de pacienți cu carcinom hepatocelular evaluați între 2010 și 2021 în 8 centre din China, au fost incluși 3.125 de pacienți care au suferit rezecție R0, cu urmărire de minimum 2 ani. Au fost excluși pacienții fără date complete de recidivă sau urmărire.

Definiția HPR

Hiper-progresia recidivantă a fost definită ca apariția simultană a mai mult de 5 noduli intrahepatici, în primele 2 luni postoperator. Două subtipuri au fost descrise:

• Tip A: fără invazie macrovasculară sau metastaze extrahepatice
• Tip B: cu invazie macrovasculară și/sau metastaze

Analize statistice

Au fost utilizate regresii logistice univariate și multivariate pentru identificarea predictorilor independenți de HPR. Au fost construite modele nomogramă și arbori de inferență condiționată (CTREE), iar performanța acestora a fost evaluată prin analize ROC, calibrări, DCA și curbe de impact clinic.

Rezultate

Incidență și impact clinic

Hiper-progresia recidivantă a fost identificată la 16,2% dintre pacienți (n = 506). Majoritatea cazurilor s-au manifestat în primele 2–4 luni post-rezecție. Comparativ cu pacienții fără HPR, cei afectați au prezentat:

• Reduceri semnificative ale supraviețuirii fără recidivă și generale (RFS și OS)
• Scoruri ECOG mai mari (>2)
• Funcție hepatică afectată (Child-Pugh B/C)
• Acces limitat la tratamente curative – doar tratamente paliative

Factori de risc identificați

Au fost identificați 9 factori clinicopatologici predictivi:

• Vârsta ≤ 45 ani
• Nivel de AFP ≥ 400 ng/mL
• Dimensiune tumorală > 10 cm
• Număr de noduli > 3
• Prezența PVTT/HVTT
• Infiltrație microvasculară (MVI)
• Indice Ki67 ≥ 30%
• Capsulă tumorală incompletă
• Complicații postoperatorii

Model preoperator

Nomograma preoperatorie a inclus 6 dintre cei 9 factori și a arătat o performanță excelentă (aria de sub curbă: 0,940). Pentru scoruri sub 134, riscul de HPR era aproape inexistent; pentru scoruri peste 420, riscul era de peste 97%.

Model CTREE

Pentru pacienții cu scoruri intermediare (134–420), s-a aplicat un arbore de inferență condiționată care a stratificat suplimentar riscul în 3 niveluri (scăzut, moderat, ridicat) pe baza combinației de factori.

Model postoperator

Nomograma postoperatorie care a inclus toți cei 9 factori a demonstrat o acuratețe comparabilă (aria de sub curbă > 0,94), cu un prag optim de 205,6. Pacienții cu scoruri mari au beneficiat de tratament adjuvant precoce (PA-TACE/HAIC) prin reducerea riscului de HPR și prelungirea RFS și OS.

Analize moleculare

Pe 119 probe tumorale s-au efectuat analize transcriptomice (bulk și single-cell):

• Au fost identificate 4.986 gene diferențial exprimate, implicate în căi Wnt, PI3K-AKT, TGF-β, MYC
• Modulele ME9 și ME11 s-au corelat pozitiv cu HPR și au fost dominate de gene precum MYCN și HMGA2
• Subclustere celulare cu co-expresia acestor gene au prezentat semnături EMT, CSC și proliferative ridicate

Implicații terapeutice

Pacienții cu HPR care au primit terapii paliative au avut o supraviețuire mai bună decât cei care au primit doar îngrijiri suportive (PFS mediană 6 vs. 3 luni). Totuși, expresia ridicată de MYCN și HMGA2 a fost asociată cu răspuns terapeutic slab, sugerând o potențială valoare predictivă negativă.

Concluzii

Hiper-progresia recidivantă după rezecția carcinomului hepatocelular este o entitate clinică severă, cu prognoză extrem de nefavorabilă. Studiul de față propune un algoritm clinic de tip „model layer pass” pentru predicție și management, bazat pe 9 factori clinicopatologici, modele nomogramă și CTREE, cu performanță validată în două cohorte. Mai mult, caracterizarea moleculară a evidențiat implicarea semnificativă a căilor oncogenice și a fenotipurilor stem-like, sugerând posibile ținte terapeutice viitoare precum MYCN și HMGA2.

Perspective viitoare

• Validare internațională pe cohorte non-HBV
• Integrare multi-omică (proteomică, metabolomică, scATAC-seq)
• Explorarea terapiilor țintite pe MYCN/HMGA2 sau a strategiilor de conversie înainte de chirurgie