De ce nu funcționează tratamentul standard la toți pacienții cu leucemie acută mieloidă

Un studiu internațional de amploare, coordonat de Centrul de Cancer al Universității din Colorado și publicat în revista Blood Cancer Discovery, oferă o explicație detaliată privind de ce unele forme de leucemie acută mieloidă (LAM) nu răspund la tratamentul standard cu venetoclax combinat cu agenți hipometilatori (HMA). Analiza, care a inclus 678 de pacienți - cea mai mare cohortă studiată până în prezent pentru această combinație terapeutică - contribuie la personalizarea tratamentului în leucemia acută mieloidă, o patologie hematologică agresivă cu prognostic variabil.
Leucemia acută mieloidă este o afecțiune malignă hematologică rapid progresivă, care afectează celulele mieloide imature din măduva osoasă. Este frecventă la adulții vârstnici, categorie de pacienți care tolerează greu chimioterapia clasică. În acest context, combinația venetoclax + agenți hipometilatori (azacitidină sau decitabină) a devenit standardul terapeutic, fiind preferată pentru profilul său mai blând și beneficiile dovedite în prelungirea supraviețuirii.

Totuși, nu toți pacienții beneficiază de acest tratament în mod egal. Mulți prezintă recăderi precoce sau nu răspund deloc. Studiile anterioare au investigat izolat influența mutațiilor genetice sau a tipului celular al leucemiei, însă studiul actual combină pentru prima dată aceste dimensiuni, oferind o imagine de ansamblu coerentă asupra rezistenței la tratament.

Despre studiu

Obiectivul cercetării a fost de a identifica mecanismele genetice și fenotipice care stau la baza rezistenței la terapia cu venetoclax + HMA și de a construi un model de predicție a răspunsului terapeutic. Au fost analizate:

•  Profilul genetic: prezența mutațiilor cunoscute asociate cu rezistența (N/KRAS, FLT3-ITD, TP53).
•  Gradul de maturare celulară: în special diferențierea monocitară a celulelor leucemice.
•  Expresia proteinelor anti-apoptotice (precum BCL2 și alte proteine implicate în supraviețuirea celulară).
•  Date de citometrie în flux multiparametrică și analize transcriptomice (RNA-seq) pentru evaluarea stadiului de maturare al celulelor leucemice.

Rezultate

Influența diferențierii monicitare asupra supraviețuirii

Pacienții cu leucemie acută mieloidă de tip monocitar au avut un risc semnificativ mai mare de deces după tratamentul cu venetoclax și HMA. În special, pacienții fără mutația NPM1 și cu leucemie acută mieloidă monocitară au prezentat un risc de deces de aproape două ori mai mare (HR: 1,89; IC 95%: 1,35–2,66; p < 0,001). Aceste cazuri au prezentat adesea mutații KRAS, cunoscute pentru legătura cu mecanisme de evaziune terapeutică.

Expresia genelor anti-apoptotice

Celulele leucemice cu diferențiere monocitară exprimă gene care conferă rezistență la mecanismul de acțiune al venetoclaxului (care vizează proteina BCL2). Acest tip celular matur are o dependență redusă de BCL2, ceea ce reduce eficacitatea tratamentului și favorizează recăderea.

Corelația între mutații genetice și maturarea celulară

Studiul a demonstrat că mutațiile genetice nu acționează izolat, ci sunt asociate cu un fenotip celular distinct. De exemplu, mutația NPM1 este adesea prezentă în celulele mai puțin mature, care răspund mai bine la tratament. În schimb, în formele de leucemie acută mieloidă avansate diferențiate (cum este leucemia acută mieloidă monocitară), răspunsul la venetoclax este mult mai slab.

Modele de clasificare a riscului terapeutic

Combinând date genetice și fenotipice, autorii au propus un model de stratificare a riscului care poate fi aplicat din prima zi de diagnostic. Această clasificare permite anticiparea răspunsului terapeutic și alegerea unor alternative pentru pacienții cu risc crescut de eșec terapeutic.

Concluzii

Acest studiu definește pentru prima dată modul în care interacționează mutațiile genetice și diferențierea celulară în leucemia acută mieloidă pentru a influența eficiența tratamentului cu venetoclax. Printre concluziile majore se numără:

•  Leucemia acută mieloidă cu diferențiere monocitară și fără mutație NPM1 reprezintă o categorie cu risc crescut de eșec terapeutic.
•  În aceste cazuri, este necesară fie completarea tratamentului cu terapii țintite, fie orientarea către studii clinice experimentale.
•  Analiza combinată a profilului genetic și fenotipic este esențială pentru luarea deciziilor terapeutice în leucemia acută mieloidă.
•  Studiul oferă baza pentru medicina personalizată în leucemia acută mieloidă, având potențialul de a crește rata de supraviețuire prin adaptarea tratamentului la caracteristicile individuale ale bolii.

Perspective viitoare

Echipa de cercetare condusă de Dr. Daniel Pollyea intenționează să extindă acest model de clasificare prin:

•  Includerea unui număr mai mare de pacienți în analize prospective.
•  Proiectarea unui studiu clinic în care tratamentul să fie ghidat de aceste noi criterii genetico-fenotipice.
•  Evaluarea unor noi terapii combinate, inclusiv inhibitori ai căilor anti-apoptotice alternative (precum MCL1 sau BCL-XL), pentru cazurile cu rezistență confirmată la venetoclax.

Studiul GEN-PHEN-VEN marchează o etapă importantă în înțelegerea rezistenței la tratamentele actuale și oferă o viziune clară asupra viitorului terapiei personalizate în leucemia acută mieloidă.