Declinul memoriei spațiale odată cu înaintarea în vârstă: disfuncția circuitului MEC-hipocamp

Un studiu amplu publicat în Nature Communications a investigat modul în care îmbătrânirea afectează codificarea spațială la nivel celular, de rețea neuronală și molecular în cortexul entorinal medial (CEM) al șoarecilor, o regiune cerebrală esențială pentru orientarea și memoria spațială. Cercetarea combină înregistrări neuronale in vivo cu secvențiere transcriptomică pentru a descoperi cauzele disfuncției cognitive asociate vârstei.
Memoria spațială suferă un declin semnificativ odată cu înaintarea în vârstă atât la oameni, cât și la rozătoare. Cortexul entorhinal medial și hipocampul sunt regiuni-cheie implicate în navigație și orientare, conținând tipuri speciale de neuroni, precum celule de grilă, celule de poziție și celule vector-scop, care oferă un cadru de referință spațial. Studiile anterioare au indicat că reprezentările spațiale devin instabile și mai puțin flexibile în timpul îmbătrânirii, dar mecanismele neuronale și moleculare detaliate erau până acum insuficient înțelese.

Despre studiu

Autorii au utilizat șoareci tineri (∼2,6 luni), de vârstă mijlocie (∼12,6 luni) și vârstnici (∼22 luni) pentru a înregistra activitatea neuronală în timpul unor sarcini de navigație în realitate virtuală, precum Split Maze (SM) și Random Foraging (RF). Au fost înregistrate peste 48.000 de neuroni folosind sonde Neuropixels, iar codificarea spațială a fost analizată în raport cu performanța comportamentală.

• În sarcina SM, șoarecii trebuiau să diferențieze două contexte vizuale diferite pentru a obține recompense ascunse.
• În sarcina RF, recompensele apăreau aleatoriu în locații vizibile, cu indicii vizuale constante.

Pe lângă înregistrările neuronale, autorii au efectuat secvențiere ARN la nivel de nucleu (snRNA-seq) și transcriptomică bulk pe aceeași regiune CEM, pentru a corela expresia genică cu parametrii funcționali ai rețelei.

Rezultate

Performanța spațială scade cu vârsta în sarcini care implică discriminarea rapidă a contextului

• Șoarecii vârstnici au prezentat deficite evidente în alternarea rapidă a contextelor în sarcina SM, în ciuda faptului că învățarea în blocuri era comparabilă între grupuri.
• Deficitul nu a fost explicat prin motivație scăzută, viteză de alergare sau probleme de vedere.
• Sexul masculin a fost asociat cu o performanță mai bună la șoarecii vârstnici.

Codificarea spațială devine instabilă și mai puțin specifică la șoarecii vârstnici

• Neuroni grilă și non-grilă și-au pierdut stabilitatea codificării în timpul sarcinilor complexe, în special în faza de alternare.
• Stabilitatea și specificitatea codificării au corelat semnificativ cu performanța comportamentală.
• La șoarecii vârstnici, această relație s-a pierdut, sugerând un decuplaj între activitatea rețelei și comportament.

Recartografierea rețelei CEM este mai frecventă, dar mai puțin funcțională la vârstă înaintată

• Rețelele neuronale ale șoarecilor vârstnici au arătat remapping mai frecvent, dar mai puțin aliniat cu schimbările de context.
• Probabilitatea ca harta neuronală să reflecte corect contextul vizual era semnificativ redusă în timpul alternării la șoarecii vârstnici.
• Remapping-ul nu a prezis performanța în alternare, spre deosebire de alinierea corectă între hartă și context.

Activitatea oscilatorie (teta și gama) este redusă odată cu vârsta

• Puterea LFP în benzile teta (6–12 Hz), gama lent (20–50 Hz) și gama rapid (50–110 Hz) a fost redusă în grupurile de vârstă mijlocie și vârstnici.
• Aceste modificări pot reflecta o alterare a coordonării temporale necesare învățării spațiale.

Instabilitate spațială și în medii invariante

• În sarcina RF, șoarecii vârstnici au prezentat coerență redusă a codificării spațiale, scăderea informației spațiale și stabilitate redusă a codificării.
• Rețelele neuronale au generat decodări mai imprecise ale poziției, corelate cu această instabilitate.

Codificarea vitezei este amplificată, dar instabilă

• Neuronii sensibili la viteză au avut câştig crescut în grupul vârstnic, dar și o stabilitate redusă.
• Această tendință s-a manifestat și în interneuroni și în celule de grilă conjunctivi.

Scara rețelei de celule de grilă este comprimată

• La șoarecii vârstnici, distanța dintre nodurile de activare ale neuronilor grilă era redusă, indicând o scală comprimată a hărții spațiale.
• Gradientul dorsal-ventral era aplatizat în CEM vârstnic, sugerând o alterare structurală a codificării spațiale.

Expresia genică este profund alterată în CEM vârstnic

• Au fost identificate 458 gene diferențial exprimate, implicate în transmitere sinaptică, stres oxidativ și sinteză proteică.
• Coerența codificării neuronale s-a corelat negativ cu expresia acestor gene, în special în interneuroni PV+.
• Hapln4, o genă asociată cu rețelele perineuronale, a fost semnificativ corelată cu coerența redusă.

Rețelele perineuronale sunt redistribuite și crescute în CEM vârstnic

• Densitatea rețelelor perineuronale a fost dublă la vârstnici, în special în jurul neuronilor non-PV+, indicând o posibilă redistribuire patologică.
• Expresia crescută a Hapln4 și Cspg5 a fost asociată cu această schimbare, sugerând rolul lor în instabilitatea rețelei.

Concluzii

Acest studiu oferă o perspectivă integrativă asupra modului în care îmbătrânirea afectează codificarea spațială în CEM la multiple niveluri – de la cel celular, la nivelul rețelelor neuronale și transcriptomic. Se evidențiază că inflexibilitatea cognitivă spațială este determinată de instabilitatea codificării contextului, alterări ale codificării vitezei și ale oscilațiilor neuronale, dar și de disfuncții moleculare în celulele excitatorii și interneuronii CEM. Astfel, intervențiile viitoare pot viza aceste căi moleculare și rețele celulare pentru a combate declinul cognitiv asociat vârstei.