Deficienta de antitrombina

Antitrombina este o molecula cu greutatea de 58 kD apartinind familiei inhibitorilor de proteaza - serpinele care joaca un rol central ca anticoagulant in sistemele circulatorii ale mamiferelor. Este prezenta la diferite organisme, de la bacterii termofile pina la mamifere. In plus fata de efectul de antagonist al trombinei mai inhiba si alte proteaze ale cascadei coagularii. Aceste actiuni sunt catalizate de interactiunea dintre antitrombina si glicozaminoglicanii asociati peretelui vascular. Studiile recente arata ca antitrombina are si efect antiinflamator independent de efectul asupra coagularii.

Antitrombina este un inhibitor potent al coagularii. Este o proteaza vitamina K independenta care inhiba coagularea prin lizarea trombinei si a factorului Xa. Activitatea antitrombinei este marcata de catre heparina, ambele actionind dupa acelasi mecanism.

Deficienta congenitala de antitrombina este o afectiune autosomal dominanta pe care un individ o mosteneste printr-o copie a unei gene deficiente. Conditia determina risc crescut de tromboza venoasa si arteriala, cu debut al manifestarilor clinice tipic in adolescenta. Boala este diagnosticata in copilarie prin screening dupa ce s-a identificat un membru bolnav al familiei sau un copil a prezentat un eveniment trombotic. Deficienta congenitala severa de antitrombina, in care o persoana mosteneste doua gene deficiente este o conditie autosomal recesiva, rara asociata cu trombogeneza crescuta observata in perioada neonatala sau in copilarie. Aceasta conditie nu este compatibila cu viata. Cei mai multi nounascuti au deficit heterogen de antitrombina.

Deficitul cistigat de antitrombina se datoreaza mai ales consumului proteazei. Este observat in situatii cind activarea cascadei coagularii este anormala. Conditiile frecvente care determina deficit de antitrombina cistigat sunt coagularea diseminata intravasculara, anemia hemolitica microangiopatica din sindromul hemolitic-uremic si boala veno-ocluziva la pacientii cu transplant de maduva.

Pacientii care sunt heterozigoti pentru tipul I sau II de deficit de antitrombina dezvolta complicatii tromboembolice semnificative care implica in general venele profunde. Riscul de a dezvolta tromboembolism venos depinde de subtipul de deficit de antitrombina. In tipul I ereditar riscul este intre 50-85%. La pacientii cu deficit de tip II riscul este mai mare. Incidenta tromboembolismului venos asociat cu sarcina la femeile cu deficit de antitrombina poate sa depaseasca 50%. Consecintele pe termen lung, cum sunt ulceratiile cronice ale membrelor inferioare, varicozitatile venoase severe si sindromul postflebitic sunt comune in episoadele repetate de tromboembolism venos determinind morbiditate semnificativa.

Frecventa trombozei arteriale si a complicatiilor acesteia este mica, dar au fost descrise si mutatii care conduc la aceasta. Complicatiile asociate cu sarcina cum sunt avortul spontan recurent, preeclampsia, hipertensiunea, trombocitopenia, hemoliza, enzime hepatice crescute si sindromul HELLP sunt asociate cu deficitul de antitrombina. Sindromul nefrotic este asociat cu reducerea antitrombinei si incidenta ridicata a trombozei venoase si doar 3% incidenta pentru tromboza arteriala.

Pacientii care au avut un episod de tromboza venoasa profunda si cei cu deficit de antitrombina necesita terapie cu anticoagulante orale pe toata durata vietii pentru a fi protezati fata de tromboza venoasa recurenta, dezvoltarea de trombi in alte zone, pacientii care se prezinta cu alte localizari ale trombozei, precum mezenterica sau vena hepatica necesita anticoagulare imediata. Contraceptivele orale sau suplimentele hormonale la femei trebuie intrerupte datorita precipitarii trombozei.

Se studiaza inca inhibitori directi sintetici ai trombinei care sa nu necesita antitrombina pentru efectul anticoagulant-argatroban. La modele animale s-a incercat administrarea de concentrate de antitrombina cu rezultate diferite. Astazi s-a aprobat folosirea de antitrombina derivata din plasma pentru deficitul ereditar de antitrombina. Se pot folosi inhibitori ai fibrinolizei pentru interventii chirurgicale minore la acesti pacienti.

Patogenia deficitului de antitrombina

Antitrombina este sintetizata in ficat, este secretata in plasma sub forma unei molecule cu greutate de 58 daltoni. Nivelul plasmatic normal este de 150 mcg. ml iar durata de viata este de 3 zile. Independent de proprietatile anticoagulante antitrombina exercita si proprietati antiinflamatorii si antiproliferative. Aceasta inhiba adeziunea leucocitelor. Un numar de studii arata ca antitrombina este si un puternic antiangiogenic si antitumoral.

Antitrombina este un inhibitor potent al coagularii. Este o proteaza vitamina K independenta care inhiba coagularea prin lizarea trombinei si a factorului Xa. Activitatea antitrombinei este marcata de catre heparina, ambele actionind dupa acelasi mecanism.
Deficienta congenitala de antitrombina este o afectiune autosomal dominanta pe care un individ o mosteneste printro copie a unei gene deficiente. Conditia determina risc crescut de tromboza venoasa si arteriala, cu debut al manifestarilor clinice tipic in adolescenta.
Deficienta congenitala severa de antitrombina, in care o persoana mosteneste doua gene deficiente este o conditie autosomal recesiva, rara asociata cu trombogeneza crescuta observata in perioada neonatala sau in copilarie. Aceasta conditie nu este compatibila cu viata. Cei mai multi nou-nascuti au deficit heterogen de antitrombina.

Deficitul cistigat de antitrombina se datoreaza mai ales consumului proteazei. Este observat in situatii cind activarea cascadei coagularii este anormala. Conditiile frecvente care determina deficit de antitrombina cistigat sunt coagularea diseminata intravasculara, anemia hemolitica microangiopatica din sindromul hemolitic-uremic si boala veno-ocluziva la pacientii cu transplant de maduva.
Deficitele cistigate sunt determinate de cresterea coagularii prin lezare endoteliala sau prin prezenta anticorpilor antifosfolipidici-anticoagulantul lupic. In ambele aceste situatii antitrombina este consumata la rate crescute datorita activarii excesive a caii coagularii.
Pacientii cu deficit de antitrombina prezinta circulatie prelungita a factorilor de coagulare in singe cu cresterea riscului de tromboza. O reducere cu 50% a activitatii antitrombinei este suficienta pentru a inclina balanta in favoarea trombozei.

Cauze si factori de risc pentru deficienta de antitrombina

Deficitul de antitrombina poate fi genetic si se imparte in doua categorii.
Deficitul de antitrombina de tip I se caracterizeaza printro mutatie heterozigota care conduce la pierderea completa a proteinei antitrombina, cu nivel seric al acesteia sub 50%.
Deficitul de antitrombina de tip II este rezultatul unei singure modificari a unui aminoacid care determina deficite functionale ale antitrombinei care este secretata in plasma in cantitate normala. Acest tip de deficienta nu este asociata cu tromboza severa daca individul nu este homozigot.

Cauzele deficitului cistigat de antitrombina:
- nounascutii sunt vulnerabili datorita nivelurilor scazute de antitrombina la nastere, chiar daca sunt sanatosi si la termen
- sindromul de detresa respiratorie acuta
- sarcina gemelara sau cu tripleti determina deficit de antitrombina, aceasta se caracterizeaza prin sindrom HELLP, avorturi spontane repetate, eclampsie, hepatopatie
- bolile hepatice afecteaza sinteza antitrombinei si a altor inhibitori ai hemostazei
- bolile renale, sindromul nefrotic determina pierderea antitrombinei in urina
- transplantul de maduva osoasa determina dezvoltare de microtrombi in venulele hepatice terminale, cu coagulopatie si deteriorarea functiei hepatice
- sepsisul, coagulopatiile de consum cum sunt coagularea diseminata intravasculara, microangiopatia trombotica, reactiile posttransfuzionale hemolitice
- heparina intravenoasa sau subcutanata determina reducere cu 30% a antitrombinei
- estrogenii si contraceptivele determina status hipercoagulabil.

Semne si simptome

Prezentarea clinica a deficitului de antitrombina depinde de dezvoltarea de catre pacienti a trombozei venoase sau arteriale si de complicatiile acestora asupra organului afectat. Pacientii cu tromboza venoasa profunda a picioarelor se prezinta cu edem unilateral al piciorului, durere in gamba, coapsa sau inghinal si limitarea miscarilor prin durere. Embolismul pulmonar se manifesta prin dispnee, durere pleuritica si rar hemoptizii. Cea mai comuna manifestare trombotica este tromboza venoasa recurenta.
Tromboza afectind venele abdominale sau alte organe determina manifestari diferite si include debutul durerii abdominale, exacerbarea postprandiala a durerii abdominale, balonare, diaree si hematochezie daca sunt implicate venele mezenterice, ascita cu durere abdominala drepata daca sunt implicate venele portale sau hepatice.

Tromboza vaselor retiniene determina anomalii vizuale, tromboza sinusului cerebral venos sau arterial determina manifestari ale sistemului nervos central asociate cu localizarea trombusului. Alte localizari ale trombozei cuprind vena cava inferioara, vena renala, venele pelvice, axilare si brahiale. Tromboza arteriala ca prima manifestare este neobisnuita. Este importanta cautarea de factori precipitanti precum consum de contraceptive orale sau terapie cu estrogeni, trauma, interventii chirurgicale, sarcina sau status postpartum.

Evolutia bolii

Pacientii care sunt heterozigoti pentru tipul I sau II de deficit de antitrombina dezvolta complicatii tromboembolice semnificative care implica in general venele profunde. Riscul de a dezvolta tromboembolism venos depinde de subtipul de deficit de antitrombina. In tipul I ereditar riscul este intre 50-85%. La pacientii cu deficit de tip II riscul este mai mare. Incidenta tromboembolismului venos asociat cu sarcina la femeile cu deficit de antitrombina poate sa depaseasca 50%. Consecintele pe termen lung, cum sunt ulceratiile cronice ale membrelor inferioare, varicozitatile venoase severe si sindromul postflebitic sunt comune in episoadele repetate de tromboembolism venos determinind morbiditate semnificativa
Complicatiile asociate cu sarcina cum sunt avortul spontan recurent, preeclampsia, hipertensiunea, trombocitopenia, hemoliza, enzime hepatice crescute si sindromul HELLP sunt tributare deficitului de antitrombina.

Diagnostic

Studii de laborator:
- masurarea activitatii antitrombinei, daca este scazuta se vor cauta mutatii pentru tipul II de deficit
- tipmul de protrombina si timpul partial al tromboplastinei permit evaluarea activarii anormale ale coagularii
- proteina C sau S deficienta sunt asociate cu tromboza venoasa si trebuie excluse
- aceste teste sunt importante si pentru evaluarea riscului de tromboza al pacientului
- cea mai frecventa afectiune congenitala procoagulanta este factorul V Leiden care trebuie exclusa
- nivelul de homocisteina crescut este asociat cu risc crescut de tromboza la adulti
- anticorpii de cardiolipina trebuie masurati prin ELISA.

Studii imagistice.
Echocardiografia este necesara la toti pacientii cu deficit de antitrombina, mai ales daca prezinta evidente de trombus arterial. Tromboza arteriala in deficitul de antitrombina este neobisnuita. Cheagurile venoase migreaza in circulatia arteriala printrun foramen ovale sau alta comunicare congenitala cardiaca (defect septal atrial, defect septal ventricular, truncus arteriosus).
Ultrasonografia Doppler pentru extremitatea afectata cu compresie trebuie efectuata ca diagnostic si pentru a determina rezoltuia trombozei acute.
Diagnosticul diferential se face cu urmatoarele afectiuni: sindromul anticorpilor antifosfolipidici, deficitul de proteina C sau S, disfibrigenemia, deficitul de inhibitor al activatorului de plasminogen, factorul V Leiden, coagulare intravasculara diseminata, anticoagulant lupic, leziune endoteliala, trauma, boli hepatice, sindrom nefrotic, sepsis, sarcina, terapie cu estrogeni, neoplasme.

Tratament

Pacientii care au avut un episod de tromboza venoasa profunda si cei cu deficit de antitrombina necesita terapie cu anticoagulante orale pe toata durata vietii pentru a fi protezati fata de tromboza venoasa recurenta, dezvoltarea de trombi in alte zone, pacientii care se prezinta cu alte localizari ale trombozei, precum mezenterica sau vena hepatica necesita anticoagulare imediata. Contraceptivele orale sau suplimentele hormonale la femei trebuie intrerupte datorita precipitarii trombozei.
Se studiaza inca inhibitori directi sintetici ai trombinei care sa nu necesita antitrombina pentru efectul anticoagulant-argatroban. La modele animale s-a incercat administrarea de concentrate de antitrombina cu rezultate diferite. Astazi s-a aprobat folosirea de antitrombina derivata din plasma pentru deficitul ereditar de antitrombina. Se pot folosi inhibitori ai fibrinolizei pentru interventii chirurgicale minore la acesti pacienti.
Enoxiparina, o heparina cu greutate mica moleculara este frecvent folosita pentru a preveni formarea de trombi. Warfarina este principalul anticoagulant folosit. Acest antagonist al vitaminei K este administrat la o doza care sa mentina INR de 2,5-3.

Preventie.
Persoanele care au trombofilie isi pot reduce riscul de a dezvolta trombi prin:
- efectuarea regulata de exercitii pentru a imbunatati abilitatea corpului de a dizolva cheagurile formate
- evitarea obezitatii, obezitatea creste insulina care interfera cu controlul coagularii
- evitarea perioadelor lungi de imobilizare cu incetinirea singelui in vene
- evitarea fumatului care determina slaba oxigenare a singelui si lezeaza peretii vasculari
- evitarea consumului de contraceptice orale fara acordul medicului.

Prognostic.
Prognosticul depinde de gradul de deficit, natura trombozei si numarul de trombi. Prognosticul pentru homozigotul cu deficit de antitrombina este nefast. Tipic apar complicatii trombotice severe. Prognosticul si speranta de viata dupa virsta de adult este buna pentru indivizii heterozigoti. Riscul maxim pentru evenimente trombotice apare intre decadele a treia si a patra de viata.
Natura trombului observat este importanta. Un cheag in circulatia mezenterica sau alte vene centrale poarta un prognostic negativ fata de cheagurile din circulatia periferica. Pacientii cu tromboza mezenterica sunt tratati cu anticoagulante pe timp nedefinit, chiar dupa primul episod.