Granulele de stres joacă un rol protector împotriva bolilor neurodegenerative

Un studiu publicat recent în Molecular Cell investighează mecanismele fizico-chimice prin care condensatele biomoleculare din celule - în special granulele de stres - influențează formarea fibrilelor amiloide. Cercetarea, condusă de o echipă interdisciplinară, propune un nou model care reconciliază natura aparent contradictorie a acestor condensate: rol protector versus rol catalitic în agregarea proteinelor implicate în boli neurodegenerative precum scleroza laterală amiotrofică și demența frontotemporală.
Granulele de stres sunt structuri dinamice formate în citoplasmă în urma stresului celular și joacă un rol central în răspunsul post-transcripțional. Ele se formează prin separare de fază lichid-lichid și includ proteine cu domenii de complexitate scăzută asemănătoare prionilor (low-complexity domains, PLCDs), precum hnRNPA1, TDP-43 și FUS - actori cheie în patogeneza unor boli precum scleroza laterală amiotrofică (SLA), demența frontotemporală (DFT) și miopatia cu corpi de incluziune. Se presupune că aceste condensate ar putea favoriza sau preveni formarea fibrilelor amiloide, dar nu era clar dacă ele acționează ca incubatoare sau bariere funcționale.

Despre studiu

Autorii au investigat A1-LCD, domeniul PLCD al hnRNPA1, inclusiv variantele sale patologice D262V și D262N asociate cu SLA. Obiectivul a fost clar: să determine dacă fibrilele amiloide sunt faze stabile termodinamic, iar condensatele - faze metastabile, sau dacă fibrilele sunt doar capcane cinetice.

Pentru aceasta, au fost cuantificate două praguri critice:

csc – concentrația de saturație pentru formarea condensatelor
csf – concentrația de saturație pentru formarea fibrilelor

Dacă csf < csc, fibrilele sunt starea stabilă termodinamic, iar condensatele – metastabile. Autorii au arătat că acest scenariu este valabil pentru toate variantele testate ale A1-LCD, inclusiv cele mutante.
Metodele utilizate au inclus:

microscopia cu fluorescență ThT și contrast diferențial
determinarea concentrațiilor reziduale post-ultracentrifugare
microscopie electronică cu contrast negativ
modelare cinetică chimică numerică
manipulări microfluidice cu laser pentru dizolvarea condensatelor
teste celulare cu U2OS umane exprimate cu variante hnRNPA1

Rezultate

1. Condensatele sunt metastabile față de fibrile

Toate variantele A1-LCD au avut csf < csc, indicând că fibrilele sunt faza stabilă, iar condensatele doar metastabile. Mutanții patologici (D262V/N) au prezentat csf mai mic și csc mai mare decât proteina wild-type (WT), indicând o destabilizare a condensatelor și o stabilizare a fibrilelor.

2. Condensatele decelerează formarea fibrilelor

Deși fibrilele pot fi nucleate la interfața condensatelor, interiorul acestora acționează ca un „sink” pentru proteine solubile, limitând astfel disponibilitatea pentru agregare. Pentru variantele WT, creșterea concentrației proteice a dus la formarea condensatelor stabile care întârzie apariția fibrilelor - evidențiat prin cinetică biphasică a fluorescenței ThT.

3. Modelarea cinetică susține rolul cheie al fluxului de proteine

Modelele chimice au arătat că rata de ieșire a proteinelor din condensate controlează viteza de creștere a fibrilelor. Condensatele mutanților eliberează proteine mai rapid, accelerând fibrilogeneza, în timp ce cele WT rețin proteinele mai mult timp.

4. Metastabilitatea poate fi ajustată prin inginerie moleculară

Înlocuirea reziduurilor aromatici cu triptofan (Trp) a crescut stabilitatea condensatelor (variantă „allW”). Aceste variante au avut valori scăzute ale ΔΔGgap și au suprimat nuclearea și creșterea fibrilelor, inclusiv în modele „in trans” când au fost co-exprimate cu mutanți D262V/N.

5. Condensatele stabilizate prin Trp salvează fenotipul celular

În celule U2OS, mutanții D262V au întârziat dizolvarea granulelor de stres după stres termic. Variantele allW D262V, în schimb, au accelerat dizolvarea SG, readucând dinamica la niveluri WT sau chiar mai bune. Astfel, creșterea metastabilității condensatelor inversează efectele patologice ale mutațiilor, oferind o cale terapeutică potențială.

Concluzii

Acest studiu redefinește înțelegerea noastră asupra echilibrului dintre condensate și fibrile în contextul patologiei neurodegenerative. Rezultatele susțin modelul în care condensatele acționează ca stări metastabile, capabile să prevină agregarea patologică, atâta timp cât rețin eficient proteinele solubile. Interfața condensatelor favorizează nuclearea fibrilelor, dar interiorul lor - dacă este suficient de metastabil - o inhibă.

Mai important, aceste proprietăți sunt ajustabile genetic și chimic, ceea ce deschide drumul către intervenții terapeutice ce vizează echilibrul fazelor în celulă.

Implicații

Pentru boli precum SLA sau DFT, strategii care cresc metastabilitatea condensatelor PLCD ar putea preveni acumularea patologică de agregate amiloide.
Interfețele condensatelor devin o nouă țintă de interes pentru intervenții anti-agregare.
Echilibrul între stickeri și zipperi în proteinele IDR (intrinsec dezordonate) se dovedește esențial pentru prevenirea bolilor asociate agregării.

Acest studiu oferă o demonstrație convingătoare că dinamica de fază a biomoleculelor poate fi manipulată pentru a modifica traiectoria bolii, transformând un concept fizic abstract - metastabilitatea - într-un posibil instrument clinic.

Data actualizare: 30-05-2025 | creare: 30-05-2025 | Vizite: 164

Bibliografie

Das, T., et al. (2025). Tunable metastability of condensates reconciles their dual roles in amyloid fibril formation. Molecular Cell. https://doi.org/10.1016/j.molcel.2025.05.011

În imagine, co-autorul Tapojyoti Das, PhD, co-autorul corespondent Tanja Mittag, PhD și co-primul autor Fatima Zaidi, PhD, Departamentul de Biologie Structurală St. Jude.

Copyright ROmedic: Articolul se află sub protecția drepturilor de autor. Reproducerea, chiar și parțială, este interzisă!

Alte articole din aceeași secțiune:

Pauzele mai lungi în timpul învățării ajută la menținerea informațiilor pe termen mai lung

Efectul de spațiere, conform căruia ne amintim lucrurile mai mult dacă facem pauze în timpul învățării, a r...

Rezistența la insulină, factor de risc pentru declinul cognitiv accelerat

Un studiu recent a identificat un nou posibil factor de risc pentru declinul cognitiv cu care ne confruntăm pe mă...

Consumul ridicat de alimente ultraprocesate, asociat cu semne precoce ale bolii Parkinson (studiu prospectiv pe termen lung)

Un studiu publicat online pe 7 mai 2025 în Neurology, revista oficială a American Academy of Neurology, sugereaz�...

Administrarea suplimentelor de nicotinamidă ribozidă ar putea duce la îmbunătățirea simptomelor bolii Parkinson
Noi progrese în cercetare în domeniul tratamentului sclerozei multiple
Consumul cronic de alcool modifică profund expresia genelor în sistemul de recompensă al creierului
Implantarea de celule stem dopaminergice la pacienții cu boala Parkinson: un nou studiu clinic în Statele Unite

Forumul ROmedic - întrebări și răspunsuri medicale:

Pe forum găsiți peste 500.000 de întrebări și răspunsuri despre boli sau alte subiecte medicale. Aveți o întrebare? Primiți răspunsuri gratuite de la medici.

intră pe forum