Hemoglobinuria paroxistică nocturnă

Hemoglobinuria paroxistică nocturnă reprezintă o afecțiune rară a măduvei hematogene ce se manifestă prin anemie hemolitică, tromboză și pancitopenie. Această afecțiune se datorează deficitului a două proteine, CD55 și CD59, care duce la activarea necontrolată a complementului ce determină hemoliză și alte tipuri de manifestări ale hemoglobinuriei paroxistice nocturne.

Epidemiologie

Hemoglobinuria paroxistică nocturnă este o afecțiune rară, incidența acesteia fiind estimată la de 5 până la de 10 ori mai mică decât incidența anemiei aplastice. Mortalitatea hemoglobinuriei paroxistice nocturne este variabilă, durata de supraviețuire fiind de aproximativ 10 ani de la momentul diagnosticului. Există o proporție egală în ceea ce privește distribuția bolii pe sexe. Afecțiunea a fost diagnosticată atât la copii cât și la vârstnici. 10% din cazurile de hemoglobinurie paroxistică nocturnă apar la copiii, dar au existat și pacienți cu vârste de peste 80 ani. Vârsta medie de diagnostic este de 40 ani. (5)

Fiziopatologie

Hemoglobinuria paroxistică nocturnă apare ca urmare a unei mutații la nivelul genei PIG-A, această mutație nefiind dobândită sau transmisă descendenților. Această mutație determină deficite în maturarea celulelor sangvine ca urmare a lipsei unor proteine de la nivelul suprafeței celulare. Proteinele ce lipsesc în hemoglobinuria paroxistică nocturnă prezintă același mecanism de legare la nivelul membranei celulare, și anume, acestea se leagă de o structură numită gliozilfosfatidilinositol. La nivelul genei PIG-A este codificată o enzimă implicată într-o primă etapă a sintezei glicozilfosfatidilinositolului. Din acest motiv, mutația genei PIG-A duce la un deficit de glicozilfosfatifdilinositol și prin urmare la un deficit al proteinelor membranare și a modificări ale structurii elementelor sangvine.

Gena PIG-A este localizată la nivelul cromozomului X și este suficientă mutația unui singur cromozom pentru a determina apariția bolii. Există și o formă a bolii transmisă genetic după un model autosomal recesiv, dar în acest caz mutația apare la nivelul genei PIG-M, aceasta fiind localizată la nivelul brațului lung al cromozomului 1.

Cele mai importante proteine de suprafață ce sunt implicate în hemoglobinuria paroxistică nocturnă sunt DAF (decay accelerating factor) sau CD55 și MIRL (membrane inhibitor of reactive lysis) sau CD59. Aceste proteine acționează diferit la nivelul cascadei de activare a complementului, CD55 modulează activarea complementului inhibând convertaza C₃ și convertaza C₅. CD59 acționează la alt nivel în cascada complementului, într-o fază finală de activare a acestuia, blocând incorporarea factorului C₉ în complexul C_5b-C₈, blocând în acest fel formarea complexului de atac membranar. Absența acestor proteine determină activarea necontrolată a sistemului complement atât pe cale clasică, cât și pe cale alternativă și în acest mod determină creșterea ratei de distrucție a elementelor sangvine de către sistemul complement.

Distrugerea eritrocitelor duce la o creștere a eliberării hemoglobinei în circulație. În vederea îndepărtării acesteia din circulație are loc cuplarea hemoglobinei de haptoglobină, complexul rezulktat fiind internalizat în interiorul macrofagelor și fagocitat. Există însă o cantitate limitată de haptoglobină, iar după epuizarea rezervelor, în vederea eliminării hemoglobinei din circulație, aceasta se leagă ireversibil de oxidul nitric, un important vasodilatator cu producerea unor importante efecte clinice. (1, 2, 3, 5, 6)

Manifestările clinice ale hemoglobinuriei paroxistice nocturne

Manifestările clinice ale hemoglobinuriei paroxistice nocturne sunt variabile, pacienții putând prezenta diferite tablouri clinice în funcție de gradul de afectare. Din acest motiv au hemoglobinuria paroxistică nocturnă a fost împărțită în trei categorii în funcție de manifestările clinice, de evoluția naturală și de tabloul pe care pacientul îl prezintă în momentul diagnosticului:

• Hemoglobinuria paroxistică nocturnă clasică;
• Hemoglobinuria paroxistică nocturnă ce apare ca urmare a unei alte afecțiuni a măduvei hematogene (ex. anemie aplastică) ;
• Hemoglobinuria paroxistică nocturnă, forma subclinică.

Cele mai frecvente manifestări clinice ale hemoglobinuriei paroxistice nocturne sunt:

• anemia: poate apărea ca urmare a hemolizei și a insuficienței medulare. Cel mai frecvent, anemia se acompaniază de hemoglobinurie, care se manifestă prin urini de culoare neagră. În hemoglobinuria paroxistică nocturnă clasică, anemia este dată de în principal de hemoliză, iar în cazul hemoglobinuriei paroxistice nocturne ce apare ca urmare a unei afecțiuni a măduvei hematogene anemia este cauzată de insuficiența medulară. Simptomatologia pacientului cu anemie este reprezentată de paloare, fatigabilitate, dispnee.
• tromboza: poate apărea la orice nivel, tromboza venoasă fiind mai frecventă decât tromboza arterială. În hemoglobinuria paroxistică nocturnă tromboza se întâlnește la nivelul: venelor hepatice, venei porte, venelor mezenterice, spenice, sinusurilor sagital și cavernos, localizarea cea mai frecventă a trombozei fiind la nivelul venei hepatice (sindromul Budd-Chiari). Poate fi întâlnită și tromboza venoasă profundă cu trombembolism pulmonar. Sindromul Budd-Chiari reprezintă tromboza venei hepatice ce determină apariția hepatomegaliei, icterului, ascitei și a durerii abdominale. Netratat, sindromul Budd-Chiari duce la apariția insuficienței hepatice și la deces. Tromboza sinusurilor craniene se manifestă prin cefalee, intensitatea fiind variabilă în funcție de vena afectată și de numărul acestora.
• distonie musculară: se datorează cantității crescute de hemoglobină prezentă în circulație. Aceasta este eliminată prin legare de hatoglobină, dar cantitatea de haptoglobină este limitată. În continuare, în vederea eliminării, hemoglobina se leagă de oxidul nitric, un produs sintetizat de celulele endoteliale cu acțiuni vasodilatatoare, de relaxare a musculaturii netede și de a inhiba activarea și agregarea trombocitelor. Legarea oxidului nitric de hemoglobină duce la scăderea cantității plasmatice a oxidului nitric cu apariția unor deficiențe în relaxarea musculaturii netede și a funcției plachetare. Distonia musculară se caracterizează prin dureri abdominale, spasm abdominal, disfagie și disfuncție erectilă.
• alte manifestări clinice: insuficiența renală cronică poate apărea în cazul pacienților cu hemoglobinurie paroxistică nocturnă datorită trombozelor microvasculare și a depozitelor de fier. De asemenea, în cadrul hemoglobinuriei paroxistice nocturne poate fi întâlnită hipertensiunea pulmonară. (1-6)

Diagnostic

În trecut, pentru diagnosticul hemoglobinuriei paroxistice nocturne se foloseau o serie de teste (testul Ham, testul hemolizei cu sucroză) ce nu mai sunt utilizate în prezent datorită numărului mare de rezultate fals negative pe care aceste teste îl arătau. Cel mai frecvent astăzi este folosită flowcitometria. Flowcitometria reprezintă o tehnică ce este folosită pentru a identifica și măsura caracteristicile fizice și chimice ale unei populații de celule. O populație celulară este introdusă într-un lichid, iar suspensia obținută este introdusă în tubul de flowcitometrie. În interiorul tubului de flowcitometrie fiecare celulă va trece prin fața unui fascicul laser care îi va analiza caracteristicile. În hemoglobinuria paroxistică nocturnă sunt analizate proteinele CD55 și CD59. O cantitate redusă sau absentă a acestor proteine pune diagnosticul de hemoglobinurie paroxistică nocturnă.

Imunofenotiparea este o metodă folosită pentru diagnosticul hemoglobinuriei paroxistice nocturne. Imunofenotiparea este necesar să fie făcută atât pentru eritrocite, cât și pentru leucocite.

Testele imagistice sunt importante, în special în diagnosticarea trombozelor venoase. Sunt folosite ecografia, scintigrafia cu technețiu 99m și imagistica prin rezonanță magnetică.

Diagnosticul diferențial al hemoglobinuriei paroxistice nocturne se face cu:

• anemie hemolitică;
• ischemia sau tromboza arterei mezenterice;
• hemoglobinuria paroxistică la rece;
• obstrucția venei porte;
• tromboza venei renale. (1, 3, 4, 5, 6)

Tratamentul hemoglobinuriei paroxistice nocturne

Tratamentul hemoglobinuriei paroxistice nocturne se face în funcție de severitatea simptomatologiei. Pacienții cu anemie severă necesită transfuzii de sânge și administrarea de acid folic și fier. Pacienții ce prezintă tromboze vor fi tratați cu anticoagulante pentru prevenirea accidentelor tromboembolice. Totuși, tratamentul simptomatic nu aduce decât o ușoară ameliorare a simptomatologiei.

Tratamentul ideal al hemoglobinuriei paroxistice nocturne presupune administrarea de eculizumab și transplantul alogenic de măduvă osoasă. Eculizumab reprezintă un anticorp monoclonal ce blochează activarea sistemului complement prin legarea la C₅ și determină în acest mod scăderea hemolizei și a riscului de tromboză. Acest medicament a fost aprobat în anul 2007 și de atunci este folosit în tratamentul hemoglobinuriei paroxistice nocturne. El se administrează o dată pe săptămână în primele 5 săptămâni, iar apoi de două ori pe săptămână. Supraviețuirea la 5 ani în cazul folosirii de eculizumab la pacienții cu hemoglobinurie paroxistică nocturnă a crescut de la 66,8% la 95,5%.

Transplantul de măduvă osoasă reprezintă singurul tratament curabil al hemoglobinuriei paroxistice nocturne, dar nu este o opțiune inițială pentru pacienții cu hemoglobinurie paroxistică nocturnă datorită riscului mare de deces al pacienților, acesta fiind rezervat cazurilor severe, ce nu răspund la tratamentul cu eculizumab.

Uneori, în vederea modulării activării sistemului complement, pot fi folosiți și glucocorticoizii administrați în doze mari, dar fără prea multe efecte. Cel mai frecvent este folosit prednisonul administrat în doză de 20-40 mg/zi la pacienții aflați în timpul unui episod de hemoliză, doza fiind modulată în timpul perioadelor de remisiune a hemolizei. (1, 3, 5, 6)