Histiocitoza cu celule Langerhans

Histiocitoza reprezinta un termen comun ce defineste o serie de boli ale sistemului reticulo-endotelial. Celulele acestuia isi au originea in promonocitele maduvei osoase alcatuind sistemul fagocitar mononuclear. Promotorii vor da nastere la dou linii celulare distincte: pe de o parte, o linie celulara cu rol in fagocitoza, in care sun incluse monocitele periferice si din care se dezvolta macrofagele tisulare numite histiocite; pe de alta parte va lua nastere o linie celulara alcatuita din celule care prezinta antigenul, acesta fiind o populatie celulara fara rol in fagocitoza.

Proliferarea neoncologica a celuleor Langerhans determina aparitia afectiunii cunoscuta in literartura de specialitate sub denumirea de histiocitoza cu celule Langherhans.

Histiocitele Langherhans iau nastere din aceasta linie celulara reprezentata de populatia dendritica. Reprezinta celule specializate ce contin un nucleu central cu doi nucleoli, palid, de forma neregulata, lobulat; cromatina este dispersata si citoplasma eozinofila. Nucleul celulei Langherhans este invelit de o membrane foarte subtire ce prezinta invaginatii.

Aceste celule se regasesc la nivelul tegumentului, constituind o bariera de aparare celulara. Datorita caracteristicelor histiologice, celulele Langherhans pot fi identificate prin microscopie optica. De asemenea prezinta caracteristici specifice si din punct de vedere histochimic, cat si imunologic.

Celulele Langherhans de tip dendritic sunt ATP-aza pozitive. Ele contin in citoplasma lor o proteina specifica sistemului nervos denumita S100, precum si alfa-manozidaza.

Cu ajutorul microscopiei electronice a fost evidentiat un marker structural reprezentat de granulele Birbeck. Acestea sunt niste organite citoplasmatice, cu un aspect tubular, cu pereti pentalaminari si o formatiune terminala dilatata conferindu-I aspectul de “racheta de tennis”. Toatele celulele dendritice contin in citoplasma lor aceste granule Birbeck.

Etilogie

Din punct de vedere etiologic exista mai multe teorii conform carora histiocitoza cu celule Langherhans ar apartine fie domeniului bolilor imune, fie patologiei instalate postviral. Studiile experimentale au remarcat ca se produce o proliferare a celulelor Langherhans, dar ca aceasta multiplicare nu e de natura neoplazica, deci boala nu apartine patologiei oncologice.

Exista o ipoteza conform careia histiocitoza cu celule Langherhans (LCH) ar fi mediate de citokine avand in vedere eliberarea lor in exces. Citokinele sunt produse solubile secretate de limfocite si monocite. Prin actiunea lor, legundu-se de receptori specifici regleaza cresterea celulara si diferentierea celuleor hematopoietice.
In cazul histiocitozei cu celule Langherhans activitatea celulara este aberanta, citokinele actioneaza exagerat si dau impresia de pierdere de sub control a acestui proces. Cele mai implicate citokine sunt factorul de necroza tumorala (TNF-alfa) si factorul stimulator de crestere a coloniilor.

Teoria unei boli de natura virala a fost emisa deoarece se cunoaste faptul ca sistemul celulelor mononucleare are rol in imunoreglare. In cazul histiocitozei cu celule Langherhans exista o activitate aberanta a sistemului imun, iar boala poate fi rezultatul unei infectii virale ce ar determina declansarea unei proliferari reactive a celulelor Langherhans. Prin diferite investigatii experimentale s-a exclus etilogia de natura virala cauzata de virusuri precum: HIV, adenovirusurile, virusul citomegalic, virusul Epstein-Barr, parvovirusul, virusul herpetic hominis si virusul herpetic tip 6.

Semne clinice

Simptomatologia histiocitozei cu celule Langherhans este diversa, ea depinzand de varsta bolnavului si de numarul organelor afectate. In evolutia bolii poate fi afectat un singur organ sau sistem, dar exista cazuri cand sunt cuprinse simultan mai multe organe si sisteme determinand disfunctia acestora.
Formele multisistemice se manifesta prin febra, scadere ponderala, disparitia apetitului alimentar, apatie.

La nivelul sistemului oste-articular apar leziuni in 80% dintre cazuri. Acestea pot fi unice sau multiple, asimpotomatice descoperite fortuit in cazul efectuarii unui examen radiologic. Exista si cazuri in care leziunile osoase sunt dureroase si pot fi insotite sau nu de tumefactie a partilor moi. Acest tablou clinic se regaseste in special la copiii de varsta mai mare de 5 ani. Sediul leziunilor osoase este frecvent la nivelul oaselor calotei craniene, precum si alte oase late: coaste, vertebre; de asemenea se regasesc la nivelul mandibulei si maxilarului avand ca efect pierderea spontana a dentitiei.
Vertebrele afectate sufera un proces de tasare fiind insotite de durere locala. Apar si deformari ale coloanei vertebrale, precum scolioza.
Otoreea cronica sau otomastoidita cronica este un semn sugestiv pentru afectarea stancii temporalului.

La examenul radiologic al regiunilor osoase tinta, leziunile osoase lititice apar bine delimitate, cu margini neregulate.
Leziunea osoasa unica poarta denumirea de granulom eozinofil.

Un al doilea organ tinta al manifestarii bolii este reprezentat de piele. In 50% dintre cazuri la nivelul acesteia apar leziuni cutanate limitate doar la pielea capulu (scalp), realizand un aspect comun dermatitei seboreice sau pot fi extinse la fata, trunchi, membre. Leziunile constau intr-o eruptie eritemato-papuloasa, purpurica, acoperita cu scuame (exantem petesial, hemoragic si scuamos).
La sugar, prima manifestare a bolii poate fi reprezentata de leziunile cutranate cu localizare unica evoluand ulterior multisistemic. Denumirea veche a acestei forme clinice de boala este de sindrom Letterer-Siwe.

Sistemul limfo-ganglionar prezinta la palparea superficiala adenopatie cervicala in 33% dintre cazuri, in special la copilul mare.
Forma de leziune solitara se paote prezenta ca adenopatie a regiunii cervicale sau inghinale.

La palparea abdomenului se poate evidentia cresterea in volum a ficatului (hepatomegalie) la 40% dintre cazuri, cu precadere in formele multisistemice.
Hepatomegalia este sugestiva pentru activarea generala a celuleor sistemului imun, care vor deteremina la nivel local hipertrofia celuleor Kupffer sau hiperplazia lor.
Disfunctia celulara hepatica, prezenta in formele multisistemice ale sugarului se manifesta prin: hiperbilirubinemie, hipoproteinemie, anomalii ale coagularii. Se poate asocia si ascita, uneori. Prezenta acestor manifestari clinice in momentul diagnosticului influenteaza negativ prognosticul bolii.
Pacinetul poate prezenta si o crestere in volum a splinei (hipersplenism). Atat splenectomia, cat si iradierea splinei sunt ineficiente ceea ce va ingreuna tratarea hipersplenismului.

Leziunile pulmonare reprezinta o alta forma de manifestare a bolii. Acestea apar la orice categorie de varsta, dar sunt mai comune in forma multisistemica a sugarului, precum si in a 3-a decada de viata. Existenta leziunilor la nivel pulmonar vor determina aparitia tabloului clinic ce cuprinde: tuse, dispnee, durere toracica, hemoptizie.
Efectuare examenului radiologic la nivel pulmonar va evidentia prezenta de infiltrate micronodular difuz in ambele campuri pulmonare, care prezinta infiltrate interstitiale. Evolutia leziunilor in timp va imbraca aspectul de „fagure de miere”.
Prin efectuarea lavajului bronhoalveolar se evidentiaza celulele Langherhans. Simpla lor prezenta este insuficienta pentru sustinerea diagnosticului. Atunci cand numarul celuleor Langherhans CD1a positive este mai mare de 5% se poate suspiciona diagnosticul de limfocitoza cu celule Langherhans.

Afectarea maduvei osoase se produce arareori in formele sistemice, multiorganice. Celulele Langerhans nu exista obisnuit la nivelul maduvei osoase. Proliferarea lor excesiva la acest nivel va determina aparitia anemiei, trombocitopeniei, pancitopeniei.

Manifestari precum varsaturi, diaree, incetinirea ritmului de crestere sunt sugestive pentru afectarea tractului gastrointestinal. Afectarea ileonului induce instalarea malabsorbtiei si enteropatiei soldata cu pierderea de proteine.

Infiltrarea timusului cu celule Langerhans va determina leziuni nespecifice de involutie, displazie severa si modificari dismorfice.

Un procent de 40% dintre cazuri prezinta si afectarea sistemului endocrin. Cea mai comuna forma de manifestare din cadrul histiocitozei cu celule Langherhans este diabetul insipid; apare frecvent la bolnavii cu afectare osoasa la nivelul craniului.
In sens invers, orice copil diagnosticat intai cu diabet insipid va beneficia de examen radiologic si tomografic pentru a exclude existenta unor leziuni litice osoase. Prin efectuarea investigatiei paraclinice, resonant magnetica (RMI) se emite diagnosticul de diabet insipid atunci cand se evidentiaza ingustarea tijei hipotalamo-hipofizare cu mai mult de 2,5 mm.

Manifestarile sistemice sunt prezente la circa 30% dintre cazuri, la copiii de varsta mica si constau in: febra, stagnare ponderala, anorexie, apatie.

Se cunoaste o clasificare a histiocitozelor cu celule Langerhans in functie de numarul organelor afectate.
Histiocitoza cu celule Langerhans, forma localizata cuprinde:
- rash cutanat, confirmat prin biopsie cutanat, fara alte sedii de manifestare a bolii;
- leziuni monoostotice, cu sau fara diabet insipid asociat, afectare ganglionara de vecinatate cu rash cutanat
- leziuni poliostotice fiind afectate simultan mai multe osoase sau mai mult de doua leziuni litice la un os, dar fara diabet insipid.
Histiocitoza cu celule Langerhans, forma extensiva cuprinde:
- afectare viscerala, cu sau fara leziuni osoase associate, diabet insipid, efectare ganglonara de vecinatate si/sau rash cutanat, dara fara semen de disfunctie organica;
- afectare viscerala, cu sau fara leziuni osoase associate, diabet insipid, afectarea ganglionilor limfatici din vecinatate si/sau rash cutanat, dar asociata cu disfunctie organica a oricaruia dintre urmatoarele organe: plaman, ficat, sistem hematopoietic.

Diagnostic

Diagnosticul de histiocitoza cu celule Langerhans este sustinut prin corelarea datelor clinice cu rezultatele morfologice, imunohistochimice, electronooptice.
Pentru pozitivarea diagnosticului este obligatorie efectuarea punctiei-biopsie din leziunile cutanate sau curetarea leziunilor osoase. Fragmentul bioptic va fi colorat cu hematoxilin-eozina si examinat ulterior la microscopul optic.

Lavajul bronhopulmonar evidentiaza de asemenea prezenta celuleor Langherhans, cu nuclei polilobati si incizuri la nivelul membranei nucleare, cromatina nuclear dispersat; simpla evidentiere nu este suficienta pentru stabilirea diagnosticului.

Afectarea medulara va fi evidentiata prin prin efectuarea biopsie de maduva osoasa. Confirmarea acestei localizari constituie un element de prognostic grav.

Infiltrarea timusului cu celule Langherhans este demonstrata chiar prin autopsia bolnavilor decedati cu histiocitoza cu celule Langerhans.

Diagnosticul de certitudine consta in efectuarea a doua probe suplimentare de imunohistiochimie: ATP-aza si proteina S100 evidentiate prin coloratii speciale, precum si identificarea markerului CD1a, considerat characteristic histiocitelor Langerhans.
Se impune examinarea in microscopia electronica a fragmentului bioptic pentru evidentierea granulelor Birbeck. Aceasta reprezinta o ultima etapa in stabilirea diagnosticului.

Prognostic

Prognosticul bolii depinde de varsta bolnavului si de numarul organelor afectate.
Sunt considerati factori de prognostic buni localizarea unica si varsta mare a pacientului.
Factorii de prognostic sever sunt: varsta scazuta- sugar si copil mic, prezenta multiplelor leziuni organice si disfunctia multisistemica. Se impune o supraveghere riguroasa a copilului in intervalul 1-6 luni, pentru a putea surprinde extensia leziunilor si la alte organe. In acest scop se fac investigatii precum: hemoleucograma, functia hepatica, osmolaritatea urinii, radiografii pulmonare si osoase, radiografii dentare, computer tomograf (CT) .

Leziunile osoase unice sunt de natura benigna si vor regresa spontan in interval de saptamani, luni sau chiar ani.

Functie de forma clinica a bolii se pot instala si sechele tardive. Acestea nu prezinta o agresivitate ridicata si apar la circa 30-50% dintre cazuri. Cele mai frecvente sechele sunt: diabetul insipid, tulburarile de crestere in inaltime, sechelele ortopedice, tulburari neurologice cu afectarea capacitatii intelectuale.
Tratamentul cu etopozid, inhibitor de topoizomeraza conduce la boli neoplazice secundare.

Tratament

In momentul instituirii terapiei se tine cont de gradul de extensie al bolii, adica numarul de organe afectate.

Formele localizate la os, piele au un prognostic bun, cu remisiune spontana in majoritatea cazurilor.
Intr-o prima etapa se administreaza corticoizi. Daca nu apare remisiunea leziunilor se recurge la chimioterapie. Azot-mustar in aplicatii topice sau iradierea locala au dus la obtinerea unor rezultate bune.

Daca simptomatologia bolii consta in leziune osoasa unica insotita de durere vie, cu deformarea regiunii, fractura pe os patologic, pierderea definitiva a dentitiei, surditate prin afectarea stancii temporale se impune efectuarea de infiltratii intralezionale cu corticoizi dupa curatarea leziunii, radioterapie locala in doze mici 150 cGy/zi, timp de 4 zile.

In cazul formelor extensive de histiocitoza cu celule Langerhans terapia aplicata depinde de numarul organelor afectate si tulburarile lor functionale. Se recurge intr-o prima etapa la corticoterapie, prin administrarea de Prednison in doza de 2mg/kg/zit imp de 6 saptamani, urmat de o cura de 1 mg/kg/zit imp de inca 4 saptamani, dupa care se face o cura discontinua cu prednisone. Aceasta schema terapeutica se aplica in cazurile bolnavilor cu forma multisistemica de hitiocitoza cu celule Langerhans, dar fara disfunctie organica multipla.

In cazul formelor multiorganice cu disfunctie severa – afectare pulmonara, afectarea maduvei osoase, afectarea hepatosplenica, piele, os se recomanda chimioterapie sistemica. Se administreaza Vinblastina intravenous, o data pe saptamana, in doza de 0,05 mg/kg pana in momentul aparitiei leucopeniei; aceasta se repeta de 6 ori.
O alta schema terapeutica consta in administrarea de Clorambucin in doza de 5 mg/m2/zi, timp de 8 saptamani; in etapa ulterioara se injumatateste doza.

Se aplica tratament substitutiv cu Desmopresina in cazul diabetului insipid.
Ciclosporina are efecte imunosupresive si imunomodulatoarii de inhibare selective a raspunsului imun celular si de temperare a eliberarii citokinelor. Administrarea de 2-clorodeoxiadenozinei si efectuarea terapiei cu anticorpi monoclonali sunt variante terapeutice pentru viitorul apropiat.